Hur levern påverkar insulin och vice versa: Del 1 Kolhydratmetabolism

Share

  • Twitter
  • LinkedIn

Människokroppen har förmågan att upprätthålla en noggrann kontroll av blodsockret trots att glukosförbrukningen, -produktionen och -användningen varierar. Två viktiga aktörer som är involverade i att upprätthålla glukoshomeostas är levern och hormonet insulin som påverkar varandra genom olika direkta och indirekta mekanismer….

Insulin fysiologi och metabolism av levern

Insulin produceras av β-cellerna i bukspottkörteln som svar på förhöjda glukoskoncentrationer i blodet. GLUT2-transportören på β-cellens plasmamembran möjliggör fri rörlighet för glukos.1 När glukos väl är inne i cellen fosforyleras glukos av glukokinas till glukos-6-fosfat, vilket effektivt fångar in glukosen i cellen. Därefter producerar glykolysen en ökning av adenosintrifosfat (ATP), vilket blockerar ATP-beroende K+-kanaler i β-cellmembranet. Den resulterande celldepolariseringen gör det möjligt för Ca2+ att tränga in i cellen, vilket utlöser exocytos av de insulininnehållande granulerna.2 Insulinet tar sig sedan till målvävnader för att påverka anabola och katabola processer innan det genomgår ämnesomsättning.

De två huvudorgan som huvudsakligen rensar ut insulin från cirkulationen är levern och njurarna. Hos en icke-diabetisk patient rensar levern ut cirka 60 % av det endogena insulinet via den hepatiska portalvenen medan njurarna tar bort cirka 35-40 %. Hos diabetespatienter som är beroende av subkutana insulininjektioner är detta förhållande omvänt; njurarna rensar ut så mycket som 60 % av det exogena insulinet och levern tar bort högst 30-40 %.3

Insulin stimulerar glykogeninlagring i levern

Den viktigaste glukossetransportern i muskeln, fettvävnad och andra målvävnader är GLUT4-transportören. När insulin binder till insulinreceptorerna på målcellernas yta stimulerar det translokationen av GLUT4-transportörer från lagringsvesiklar till plasmamembranet. När glukoskoncentrationerna blir lägre och mängden cirkulerande insulin minskar, flyttas GLUT4-transportörerna tillbaka till lagringsvesiklarna från plasmamembranet för att vänta på framtida insulinsignalering. Till skillnad från dessa andra vävnader är glukostransporten till levern inte beroende av GLUT4-transportören.4 I stället förlitar sig levern på en annan transportör som inte är beroende av insulin.
När glukos väl har transporterats in i hepatocyterna stimulerar insulin glykogensyntesen genom följande mekanism:

  • Aktivering av enzymet hexokinas = fosforylering av glukos till glukos-6-fosfat
  • Aktivering av glykogensyntas = förlängning av glykogenkedjan5

Insulin hämmar leverns glukosproduktion

Glukossyntesen från levern är komplex och beror på tillgången på glukoneogena prekursorer, näringsstatus och hormonell påverkan. Insulin utövar hämmande verkan på följande nyckelenzymer:

  • Phosphoenolpyruvatkarboxykinas (PEPCK) = katalyserar det hastighetsbegränsande steget i glukoneogenesen
  • Glukos-6-fosfatas (G-6-Pas) = det sista steget i glukoneogenesen (produktion av fri glukos)

Ett annat nyckelelement är insulinets hämmande effekter på glykogenolysen.5 Även om de exakta mekanismerna inte har klarlagts helt och hållet, hämmar insulin direkt glykogenolysen, särskilt vid låga koncentrationer. Dessutom minskar insulin kraftigt glukagonutsöndringen från alfacellerna i bukspottkörteln.5 Denna minskning av glukagonutsöndringen minskar aktiveringen av glykogenolysen (liksom glukoneogenesen).

Dessa åtgärder resulterar i minskad glukosproduktion från levern och understryker betydelsen av insulins reglerande effekter på hepatisk glukosproduktion. Det är lätt att se hur insulinresistens i levern är en viktig orsak till fastande hyperglykemi i vilket fall levern i huvudsak dumpar glukos i blodet oreglerat.

Etanolinducerad hypoglykemi hos patienter som tar insulin eller insulinsekretagoger

Metabolismen av alkohol sker huvudsakligen i levern och börjar med enzymet alkoholdehydrogenas som omvandlar etanol till acetaldehyd, som sedan omvandlas till ättiksyra.6 Denna process sker dock inte utan kompromisser. Alkoholmetabolismen undertrycker oxidationen av andra viktiga näringsämnen och påverkar glukosmetabolismen på följande sätt7:

  • hämmar glukoneogenesen och glykogenolysen
  • undertrycker ämnesomsättningen av insulin
  • hämmar beta-oxidationen av fettsyror

De flesta studier på diabetes typ II-patienter som akut konsumerar alkohol i ett icke-fastat tillstånd visar ingen ökad risk för hypoglykemi. Hos typ II-diabetiker som behandlas med orala antidiabetiska läkemedel som är inriktade på insulinsekretion (t.ex. sulfonylurea) tycks dock en högre risk för hypoglykemi föreligga.7 Vidare är det troligt att samma resultat uppnås hos typ II-diabetiker som använder insulininjektioner, men för närvarande finns det inte tillräckligt med studier för att bekräfta dessa effekter. Hos typ I-diabetiker som konsumerar alkohol bekräftar de flesta studier att de välkända effekterna av hypoglykemi beror på en försämring av de motreglerande hormoner som är involverade i de tidiga reaktionerna för att upptäcka hypoglykemi.8

Dessa effekter är kanske inte problematiska hos friska individer eftersom kroppen fortfarande kan kompensera och upprätthålla ett stabilt plasmaglukos. Hos vissa patienter kan dock risken för hypoglykemi öka på grund av faktorer som mängden alkohol som konsumeras och användning av insulin eller insulinsekretagoger (t.ex. meglitinider & sulfonureider).

Håll ögonen öppna för Hur levern påverkar insulin och vice versa – del 2 Fetma och fettmetabolism

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: Insulin undertrycker akut glukosproduktion genom både perifera och hepatiska effekter hos normala hundar. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: Glukagon förstärker den direkta undertryckande effekten av insulin på hepatisk glukosproduktion hos människor. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas och Dieter Schmoll. Nya koncept för insulinreglering av hepatisk glukoneogenes. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Effekten av alkoholkonsumtion på diabetes mellitus: en systematisk översikt. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcohol and type 2 diabetes. A review. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Day after the night before: influence of evening alcohol on risk of hypoglycemia in patients with type1 diabetes. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, PharmD Candidates, University of Florida College of Pharmacy har också bidragit till denna artikel

.

Lämna en kommentar