Warfarin e Cranberry Juice: Está na hora de perder os Avisos?

A Entrevista

Medscape: O objetivo da sua revisão foi apresentar evidências para apoiar uma chamada para remoção da advertência regulamentar sobre uma interação entre varfarina e suco de arando (aumento do sangramento) ou para destacar a má qualidade dos relatórios de reação adversa nos quais esta advertência se baseou?

Dr. Ansell: Acho que o nosso objetivo era abordar estes dois pontos. O aviso de que existe um potencial para aumentar o efeito da warfarina (prolongando o INR) com a ingestão de suco de arando não é absolutamente verdadeiro. Essa percepção é baseada no que eu acredito serem relatos errados, muitos dos quais não são nem mesmo relatos de casos, mas comentários de casos que consistem em algumas frases sobre uma possível interação. Isto remonta a cerca de meia dúzia de anos atrás, quando houve uma série de relatos de casos enviados à autoridade reguladora na Grã-Bretanha. Mais uma vez, eu hesito em chamá-los de “relatos de casos”, porque na verdade eram apenas relatos que diziam: “Eu tinha uma paciente que estava bebendo suco de arando, e o INR dela subiu, e eu parei, e o INR voltou, e deve haver uma interação”. Se você ler esses relatórios, você verá que eles simplesmente descrevem uma variedade de problemas diferentes, muitas vezes em pacientes muito doentes com múltiplos fatores que poderiam influenciar o INR. Eles não são detalhados de forma alguma, nada mais do que algumas frases. Em alguns casos, os pacientes bebiam vários litros de suco de arando por dia, com exclusão de outros alimentos; alguns pacientes estavam extremamente doentes; e em um caso, o INR na verdade desceu ao invés de subir como nos outros relatos, mas isso ainda foi levado em consideração. Como se pode sequer incriminar uma interação medicamentosa onde, num caso, o INR sobe e, num caso, desce? Não faz sentido do ponto de vista científico. Houve várias outras interações potenciais e, como consequência desses relatos, as autoridades britânicas emitiram um aviso de que os pacientes que recebem warfarin devem evitar ou ter cuidado com o suco de arando. Depois houve mais 1 ou 2 relatos de casos formais na literatura médica, novamente de validade duvidosa, como muitos relatos de casos são, e como resultado, a FDA emitiu um aviso à Bristol-Myers Squibb Company, que fabrica Coumadin, para alterar o folheto informativo e emitir um aviso. Na mesma altura, houve 1 ou 2 pequenos ensaios controlados aleatórios, cujos resultados sugeriram que, de facto, não houve uma interacção. Estes foram estudos bem feitos, certamente todos muito melhores que um relato de caso anedótico, e que me estimularam a fazer um estudo, publicado em 2009, que foi um ensaio aleatório, duplo-cego, comparando a ingestão de suco de arando com placebo em 30 pacientes em anticoagulação estável da warfarina (INR, 1.7-3.3). Novamente, não mostrou interação. Quanto aos estudos de interação medicamentosa, este foi um ensaio de interação medicamentosa de tamanho razoável. Foi bastante robusto em seu design, e os pacientes beberam o que seria considerado uma quantidade média de suco de arando (240 mL por dia). Este estudo foi claramente um estudo negativo. Assim, com base nos relatórios anedóticos, no meu estudo, e em alguns outros ensaios aleatórios e de substituição que são delineados na revisão, publicamos a história para dizer que, na verdade, não é realmente verdade que existe uma interação e que não deveria haver problema com os pacientes bebendo suco de cranberry e warfarin, se eles assim o desejarem. Eu certamente não posso dizer que o consumo avassalador de suco de arando possa não ter alguma interação. Não estudamos essa possibilidade, e alguns dos relatos anedóticos envolveram pessoas que bebiam litros de suco de arando diariamente, mas acho que para o consumo médio ou moderado de suco de arando, não há preocupação. Acho que tudo isso está fora de controle na medida em que os hospitais estão evitando o suco de arando em seu repertório nutricional, o que não faz sentido.

Medscape: O MHRA disse que continua a receber relatos de reacções adversas, e a FDA não parece ter mudado o aviso desde que foi emitido. O que você acha que as autoridades reguladoras deveriam estar fazendo sobre isso?

Dr. Ansell: A minha sugestão é que a FDA e a MHRA analisem as provas revistas pelos pares e tomem decisões baseadas em boa medicina baseada em provas, o que eu gostaria de pensar que eles fazem. Infelizmente, este não é o caso, e eu acredito que este é um exemplo clássico onde a má ciência tem influenciado a tomada de decisões públicas. Se você olhar para algumas das revisões das interações medicamentosas em geral, e particularmente com warfarin, como a revisão feita por Holbrook e colegas publicada há cerca de 5 anos no Archives of Internal Medicine, que foi uma boa revisão abrangente e atualização de um artigo anterior que eles escreveram, a esmagadora maioria dos relatórios de interação medicamentosa foram anedóticos. A esmagadora maioria era de tão má qualidade que as interacções reais eram improváveis. Portanto, a situação com a suposta interação entre cranberry e varfarina é apenas mais um exemplo disso.

Medscape: Recentemente, John R. Horn, PharmD, e Philip D. Hansten, PharmD (University of Washington School of Pharmacy, Seattle, Washington), disseram que a história da interação entre suco de uva-do-monte e farofarina parecia estar seguindo um padrão estabelecido por outras supostas interações com a warfarina, incluindo algumas com antibióticos. Eles observaram que, “Vários casos são relatados onde uma relação temporal parece existir entre a droga precipitante suspeita e uma mudança na resposta do paciente à warfarina. Os casos muitas vezes carecem de detalhes suficientes ou incluem confundidores que impossibilitam o estabelecimento da causa. Quando estudos prospectivos e controlados são feitos, a interação não é observada”

Dr. Ansell: Eu acredito que foi exatamente assim que isso aconteceu.

Medscape: Tem havido mais dados sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do suco de arando ultimamente? Houve um artigo publicado recentemente no Journal of Experimental Pharmacology, no qual uma marca de suco de arando que inibia o CYP2C9 em microsomos hepáticos isolados falhou em fazê-lo em participantes saudáveis dada uma única dose de 10-mg de warfarina. Qual poderia ser a razão para isso? Seria por causa de alguma transformação que ocorre in vivo que não ocorre in vitro?

Dr. Ansell: Eu não sei, mas até o momento, não houve explicação significativa de como o suco de arando pode interagir com a warfarina, e na verdade, as evidências sugerem que ele não interage com a warfarina.

Medscape: O suco de arando é bebido para efeitos de saúde, não só porque as pessoas gostam do sabor, então é realmente um suplemento não regulamentado, com poucas evidências para algumas das alegações de saúde feitas para ele. Warfarin é considerado um medicamento difícil de administrar pela maioria dos médicos. As autoridades reguladoras não estão apenas sendo extra cautelosas sobre uma possível interação?

Dr. Ansell: Eu acho que elas estão sendo ultra cautelosas ao recomendar evitar apenas por causa da possibilidade externa de uma interação, mas eu não acredito que essa seja a maneira que devemos praticar medicina ou aconselhar o público.

Medscape: Mas o suco de arando não é um medicamento e não passou por nenhum processo de aprovação regulatória.

Dr. Ansell: As agências reguladoras deveriam ter baseado as suas decisões em provas sólidas, e eu acho que a evidência para uma interacção com sumo de arando é realmente inexistente em termos de bons ensaios controlados e os relatórios anedóticos não são confiáveis.

Medscape: Apesar de todas as provas de boa qualidade em contrário, ainda parece ser a opinião geralmente aceite que o sumo de arando é perigoso para os pacientes que recebem warfarina. Houve um trabalho apresentado na reunião da Heart Rhythm Society em Denver, em junho, sobre uma “lacuna de comunicação” na educação de pacientes sobre warfarina. O resumo dizia que “eventos sangrentos têm sido ligados ao uso de … cranberry”, entre outros “suplementos”. Isto foi amplamente citado nas reportagens da mídia.

Dr. Ansell: Concordo com você, ainda é a visão aceita, e ouço isso o tempo todo de praticantes que me enviam e-mails.

Medscape: Então os praticantes ainda acreditam nisto?

Dr. Ansell: Sim. A mensagem errada sai muito rapidamente; a mensagem certa é apenas difícil de sair.

Medscape: Quem você acha que deveria ser responsável por receber a mensagem certa?

Dr. Ansell: Eu não posso dizer que alguém deveria ser responsável. As pessoas que têm um colegial interessado em reverter isso são obviamente os produtores de arando. Meu interesse é tentar apresentar a ciência de uma forma correta e informar o público, mas mudar a percepção pública de algo que foi criado pela FDA e outros órgãos consultivos é muito difícil.

Medscape: Presumivelmente os médicos que estão a comunicar com pacientes que tomam warfarina querem ser muito claros sobre o que os seus pacientes podem e não podem fazer, porque há uma longa lista de potenciais interacções.

Dr. Ansell: Muitos médicos, creio eu, aconselham incorrectamente os pacientes sobre proibições alimentares. Os pacientes devem ser capazes de comer o que querem comer, e não devem ter que mudar sua dieta com warfarina. A mensagem que eles devem receber é que eles precisam ter uma dieta consistente de semana a semana, o que significa que eles não devem fazer dieta ou mudar dramaticamente por qualquer período de tempo. Os médicos devem ajustar a dose de varfarina para acomodar sua dieta. Um problema da terapia com warfarina é que ela leva a problemas com a qualidade de vida por causa de todas as doses e não doses, e isso afeta a aderência e o desejo dos pacientes de tomar warfarina. Warfarin tem uma longa história e tradição, e é difícil mudar o que os médicos têm feito tradicionalmente.

Medscape: Durante anos, pacientes e médicos têm antecipado alternativas à warfarina que serão mais fáceis de usar. Alguns chegaram perto, mas falharam no desenvolvimento tardio. Agora há novas drogas no horizonte, como o inibidor direto de trombina dabigatran e os antagonistas do fator Xa apixaban e rivaroxaban. É provável que algum deles venha a ser amplamente utilizado no futuro para substituir a warfarina e facilitar a vida dos pacientes para que não tenham de se preocupar se bebem ou não sumo de arando?

Dr. Ansell: Sim, sem dúvida que o futuro tem potencial para novos anticoagulantes, como o rivaroxaban, apixaban ou dabigatran, que são as 3 drogas mais avançadas no desenvolvimento. Estes medicamentos têm poucas, ou nenhumas, interacções medicamentosas e nenhuma interacção alimentar significativa, e o seu efeito anticoagulante é previsível, pelo que não requerem, de uma forma geral, uma monitorização de rotina. Como um substituto ou uma alternativa à warfarina, estas drogas facilitarão muito a vida de cada um, tanto para o médico, como para o paciente. Por outro lado, não substituirão a warfarina por completo; nem todos vão mudar imediatamente para um desses novos agentes. Assumindo que estes medicamentos terão sucesso e serão aprovados nos próximos dois anos, no entanto, penso que terão um grande efeito na população de pacientes que tomam warfarina. Mas warfarin não vai desaparecer; haverá muitos pacientes ainda tomando aquela droga.

Medscape: Mas talvez para a maioria, as interações dietéticas, mesmo aquela com suco de arando que provavelmente não existe de qualquer maneira, não serão mais uma preocupação.

Dr. Ansell: Eu concordo. Eu acho que os pacientes serão grandes defensores da mudança para essas novas drogas, porque muitos deles não gostam de tomar warfarina por causa da complexidade e da dificuldade de uso e dos problemas de qualidade de vida.

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