PMC

O recente comentário conciso de Avindra Nath discute o relatório de um de nós (Tzeng et al. ), num recente número de Neuroterapêuticos que abordou um potencial papel protector para a terapia antiviral (AVT) na doença de Alzheimer (AD). Neste estudo retrospectivo empregando o Taiwan National Health Insurance Database, Tzeng et al. relataram que a AVT de curto prazo de pacientes com infecções evidentes pelo vírus do herpes foi seguida por uma redução a longo prazo na incidência subseqüente de AD na década seguinte (; discutido em ). Em seu comentário, o Dr. Nath questiona os resultados deste estudo (“fato alternativo”), e conclui que poderia ser apenas seguro tratar “pacientes que desenvolvem infecções pelo vírus do herpes com medicamentos antivirais apropriados”, uma proposta sabiamente consistente com a prática atual. Embora o comentário faça comentários interessantes, outras questões parecem ser mal interpretadas e merecem retificação urgente, que oferecemos na esperança de esclarecer a situação.

Dr Nath está correto está em apontar que o estudo de Tzeng et al. é retrospectivo por natureza, e assim levanta questões relativas ao diagnóstico adequado na ausência de neuroimagem ou análise patológica post-mortem. Entretanto, a base de dados de Taiwan emprega um instrumento de diagnóstico credenciado (Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica; CID-9-CM), e, portanto, é pouco provável que seja um grande fator de confusão.

Dr Nath aponta ainda que também houve uma falta de identificação de fatores de risco genético. Nós concordamos que este último é extremamente importante porque diversos genes relacionados à imunidade estão associados tanto com a infecção quanto com o desenvolvimento da doença. Centralmente, ε4 alelos do gene APOE são factores de susceptibilidade não só para a AD mas também para várias doenças infecciosas. O alelo ε4 é conhecido por aumentar a susceptibilidade aos danos da infecção, entre outros, pelo vírus do herpes simplex tipo 1 (HSV1) , HSV2 , Chlamydia pneumoniae , Chlamydia-associated artritis , e HIV . Alguns outros alelos de risco de AD também são conhecidos por predisporem à doença infecciosa; por exemplo, variantes genéticas em PILRA, um receptor para a glicoproteína B HSV1 (que rege a entrada viral do HSV1 nas células), estão associadas à AD . Portanto, a população estudada no relatório de Tzeng et al. (infecção aguda por HSV1/2) foi provavelmente enriquecida em alelos de risco de AD, incluindo APOE ε4, e, portanto, pode ter estado inerentemente em maior risco de desenvolvimento posterior da AD. Nenhum estudo genômico foi realizado em pacientes no estudo de Tzeng et al., e embora não acreditemos que isso diminua o potencial papel protetor da TVA relatado por Tzeng et al, concordamos (como discutido mais adiante) que tal predisposição genética poderia potencialmente estar subjacente a associações positivas (possivelmente circunstanciais) entre a DA e diferentes condições infecciosas incluindo herpes zoster ophthalmicus , varicella zoster , doença periodontal , Borrelia burgdorferi , e Chlamydophila pneumoniae .

Destacamos este fator genético porque deve ser cuidadosamente levado em consideração ao considerar a próxima advertência listada por Nath – “viés de seleção para tratamento”. O estudo de Tzeng et al. comparou pacientes com lesões agudas induzidas por HSV (predominantemente orolabiais e genitais) que receberam TVA versus aqueles que não foram tratados. Pode-se argumentar que os pacientes que receberam TVA provavelmente sofreram lesões mais graves do que aqueles que não foram tratados. Em consequência, o grupo AVT (provavelmente com lesões mais graves) pode ter sido tendencioso para a inclusão de indivíduos com predisposição genética para AD.

O nosso argumento central, portanto, é que o grupo AVT pode ter tido um risco aumentado (ao invés de diminuído) de desenvolvimento posterior de AD. Em contraste, foi precisamente o grupo AVT que mostrou uma redução dramática no desenvolvimento posterior da DC. O potencial viés de tratamento citado por Nath argumenta exatamente na direção oposta. Assim, é ainda mais notável que seu tratamento com AVT aparentemente impediu a maioria (cerca de 90%) dos casos de desenvolvimento da DC na década que se seguiu. O viés de tratamento, se existir, apoiaria inteiramente (ao invés de desafiar) a realidade do efeito preventivo da AVT.

Uma outra questão importante no comentário de Natal também exige esclarecimento. Ele afirma que “seria necessário postular que o vírus estabelece uma infecção crônica ou persistente no cérebro para causar déficits cognitivos”. No entanto, dado o que sabemos sobre esses vírus, isso seria altamente improvável” . Devemos ressaltar que isto não é correto.

Seropositividade para HSV1 e HSV2 aumenta ao longo da nossa vida: A infecção pelo HSV é geralmente adquirida durante a vida pós-natal, e a seropositividade do HSV aumenta com a idade nos EUA e Europa, assim como em Taiwan, e aos 50 anos de idade, a maioria da população abriga HSV1 e/ou HSV2 (muitas vezes além de outros vírus de herpes como o citomegalovírus e o vírus Epstein-Barr). Após uma infecção primária (geralmente de células epiteliais) que pode ser sintomática ou assintomática, o HSV1 entra num estado silencioso (latente) (revisto em ) principalmente nos neurónios dos gânglios periféricos e outros tecidos, de onde pode reactivar de forma intermitente. No sistema nervoso, o HSV1 pode persistir latentemente por décadas, notadamente nos gânglios do trigêmeo, mas pode invadir muitas regiões do cérebro. Os receptores HSV1 são mais abundantemente expressos no hipocampo, um local de degeneração precoce na DA. De fato, o DNA do HSV1 pode ser detectado em várias regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, tanto de indivíduos controle quanto de pacientes com DA, mas os níveis são upregulados no cérebro da DA, como recentemente confirmado para o HSV1/2, bem como para o vírus do herpes humano (HHV) 6 e 7 . A assinatura patológica da AD, a proteína Abeta, é induzida pela infecção pelo HSV1 e é cada vez mais reconhecida como um fator antimicrobiano (, revisto em ) que exerce potentes efeitos antiHSV1 . Embora não se possa excluir a invasão de novo cérebro com HHV após o aparecimento da doença , este não é o caso do HSV1 que é amplamente detectado tanto na AD como nos tecidos cerebrais de controle . Há também sugestões de que um sistema imunológico em declínio nos idosos pode predispor à reativação do vírus: o sistema imunológico sofre mudanças sistêmicas ao longo da vida (por exemplo, ) e a reativação do HSV1 tem sido relatada como uma função da idade . Diversos tipos de evidência para a reativação do HSV1 no cérebro humano têm sido descritos em detalhes . Os dados disponíveis, portanto, claramente refutam o ponto de vista de Nath de que “uma infecção crônica ou persistente no cérebro … seria altamente improvável”

Isso responde indiretamente à questão levantada por Nath-“por que a infecção pelo vírus do herpes nos genitais ou lábios levaria à demência” – em suma, pode não levar (ou não levar diretamente). Em vez disso, a reativação do HSV1 epitelial pode ser acompanhada (particularmente em indivíduos geneticamente predispostos) por reativação em outros tecidos, incluindo o cérebro, que então inicia as lesões que, nas décadas seguintes, culminam em DA clínica. Alternativamente (ou em adição), em casos de infecções orogenitais de novo, o aumento da carga de vírus periféricos e/ou inflamação pode aumentar a probabilidade de que o vírus entre no cérebro .

Uma questão final levantada por Nath diz respeito à aparente não especificidade da associação entre infecção, AVT, e AD. Ele destaca muito apropriadamente que vários tipos de agentes infecciosos foram associados à DA, e que infecções menores dos idosos podem estar associadas ao declínio cognitivo. No entanto, esta não especificidade não se estende à TVA. Os compostos AVT atuais usados para combater os vírus do herpes são altamente específicos para esta classe de vírus: estes agentes (por exemplo, aciclovir, ganciclovir, penciclovir) são análogos nucleósidos que requerem fosforilação pela enzima timidina quinase viral (e reconhecimento dos trifosfatos resultantes pelas polimerases virais do DNA) para inibição da proliferação de vírus. Estes compostos são pouco reconhecidos pelas enzimas correspondentes de outras classes de vírus e apresentam muito menos ou nenhuma atividade antiviral contra eles (por exemplo, vírus da vacina ou mesmo vírus do herpes veterinário). Há evidências de que o ganciclovir tem atividade inibitória contra o adenovírus, mas este não é o medicamento anti-herpético de primeira linha, e outros da classe são ineficazes contra os adenovírus. Tem havido sugestões de que o aciclovir pode ter alguma atividade contra o HIV, visando a enzima transcriptase reversa, mas as concentrações inibitórias de vírus são 10-100 vezes maiores do que as do vírus do herpes, e o aciclovir não conseguiu prevenir a transmissão do HIV. Portanto, embora a inibição de uma classe de vírus até agora não identificada ainda não possa ser descartada, é muito provável que a eficácia protetora da TVA observada por Tzeng et al. seja através do direcionamento seletivo de um ou mais vírus do herpes (embora o tipo preciso de vírus ainda não tenha sido estabelecido).

Para concluir, o Dr. Nath claramente não ignorou as implicações potenciais do relatório de Tzeng et al. Entretanto, argumentamos que, longe de representar “fato alternativo”, os achados do Tzeng et al. argumentam fortemente a favor de ensaios clínicos de AVT em AD.

Deixe um comentário