PMC

Discussione

Dato il maggior costo di IVIg rispetto alla TPE, una rivalutazione dei loro benefici clinici e degli effetti collaterali associati è rilevante. Il Guillain-Barré Syndrome Study Group ha stabilito per la prima volta l’efficacia della TPE quando 245 pazienti sono stati randomizzati a ricevere da cinque a sei scambi di un volume di plasma in 14 giorni o la “migliore cura di supporto” in 21 siti di trattamento nordamericani. In questo studio, il gruppo TPE ha sperimentato un tempo mediano più breve per migliorare di un grado (19 vs. 40 giorni; p < 0,001), una migliore percentuale di soggetti che avevano migliorato un grado a 4 settimane (59% vs. 39%, p < 0,01), un tempo più breve per camminare senza assistenza (53 vs. 85 giorni; p < 0,001) e un tempo medio più breve sul supporto ventilatore (24 vs. 48 giorni, p < 0,01). La TPE e le cure di supporto non hanno dimostrato alcuna differenza nella frequenza delle complicazioni. Una revisione del database Cochrane di sei studi clinici (649 pazienti) ha confermato che la TPE è superiore all’assistenza di supporto in più misure di risultato funzionale. La TPE è stata associata a meno sequele gravi dopo un anno, meno eventi infettivi e meno aritmie cardiache rispetto alle cure di supporto. I revisori hanno concluso che la TPE è “il primo e unico trattamento che è stato dimostrato di essere superiore al solo trattamento di supporto” e dovrebbe essere considerato lo standard rispetto al quale i nuovi trattamenti dovrebbero essere giudicati.

Di conseguenza, la TPE è servita come braccio di trattamento standard per due grandi studi randomizzati che esaminano l’uso di IVIg in pazienti con GBS grave. Nel 1992, il Guillain-Barré Study Group olandese ha randomizzato 147 pazienti a cinque o sei TPE o cinque infusioni giornaliere di IVIg di 0,4 grammi/kg. L’uso di IVIg è stato associato a un tempo mediano più breve per migliorare un grado e una percentuale significativamente più alta di soggetti che hanno migliorato uno o più gradi a quattro settimane. All’esame di tre mesi, tuttavia, nessuna differenza significativa in questo risultato primario è stato visto. Da notare che in questo studio i soggetti trattati con TPE non hanno fatto meglio dei pazienti dello studio Guillain-Barré Syndrome Study Group che hanno ricevuto cure di supporto. È stato successivamente identificato che lo studio olandese Guillain-Barré Study Group non ha confrontato in modo appropriato le due terapie. La definizione di grado funzionale 3 come “in grado di camminare ≥10 m con un deambulatore o supporto” ha portato all’inclusione di pazienti nello studio che sarebbero stati classificati come grado funzionale 2 esclusi dal Guillain-Barré Syndrome Study Group. L’arruolamento di pazienti GBS meno gravemente colpiti può aver mascherato l’efficacia della TPE. Di maggiore preoccupazione è stata la corrispondenza inadeguata nei bracci di trattamento dello studio. Il gruppo TPE era più vecchio e il 41% dei soggetti aveva potenziali muscolari composti diminuiti al basale. In confronto, il gruppo IVIg era più giovane con potenziali muscolari composti diminuiti solo nel 27% dei pazienti. L’età e la diminuzione dei potenziali muscolari composti sono i due fattori prognostici negativi più affidabili per la risposta alla TPE nella GBS. Problemi simili con l’equivalenza dei gruppi TPE e IVIg sono stati visti anche in uno studio più recente di Alshekhlee et al dove i pazienti che ricevono TPE erano più anziani con tassi di complicanze più elevati e, non sorprendentemente, più alti tassi di mortalità.

Il secondo studio più grande dal Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group ha trovato equivalenza tra IVIg e TPE nei pazienti attraverso molteplici parametri di disabilità, con tassi bassi equivalenti di complicazioni del trattamento e il numero di morti. Mentre TPE potrebbe, in teoria, aumentare il rischio di infezione ed emorragia attraverso la rimozione di immunoglobuline e fattori di coagulazione, nessuno dei due AE si è verificato più frequentemente nel gruppo TPE rispetto al gruppo IVIg in questo studio o in studi di TPE testato contro la cura di supporto.

Tabella 44 mostra gli AE associati con TPE e trattamento IVIg. I profili degli effetti collaterali sono simili per quanto riguarda la gravità e la frequenza delle reazioni lievi e gravi. I profili differiscono per quanto riguarda i tipi di reazioni e la loro fisiopatologia sottostante.

Tabella 4

Profili di effetti collateraliprofili di effetti collaterali dell’infusione endovenosa di immunoglobulina e dello scambio terapeutico di plasma

Immunoglobulina endovenosa Infusione Scambio di plasma terapeutico
Moderato (comune) Moderato (comune)
Febbra Febbrezza
Rossore facciale Parestesie dovute a ipocalcemia
Malessere Ematoma al sito di accesso vascolare
Cefalea Sanguinamento nel sito dell’accesso vascolare
Calori Crampi muscolari dovuti a ipocalcemia
Mialgia Nausea
Fatica Vomito
Dispnea Pallore
Dolore alla schiena Diaforesi
Dolore addominale Ipotensione
Nausea Tachicardia
Vomito Urticaria
Diarrea Prurito
Ipotensione Ipofibrinogenemia
Tachicardia
Urticaria
Prurito
Pseudoiponatremia
Grave (non comune) Grave (non comune)
Anafilassi Anafilassi
Infarto renale acuto Embolia aerea
Tromboembolica eventi Aritmia
Ictus Emolisi
Infarto miocardico Trombocitopenia
Trombosi venosa profonda Lesione polmonare acuta legata alla trasfusione
Meningite asettica Pneumotorace dovuto alla linea centrale
Neurodegenerazione progressiva Emotorace dovuto alla linea centrale
Malattia del siero Tetania
Emolisi
Neutropenia
Lesione polmonare acuta legata alla trasfusione Lesione polmonare
Uveite
Vasculite leucocitoclastica
Eritema multiforme

La frequenza delle complicazioni avverse associate alla TPE sono state segnalate nel 4.75% al 36% delle procedure. La stragrande maggioranza delle reazioni sono lievi, facilmente trattabili e auto-limitate. Le reazioni gravi, definite come quelle potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate nello 0,12% delle TPE. Couriel e Weinstein hanno osservato un’incidenza più alta di reazioni gravi, 6,15%, tutte legate a complicazioni del posizionamento della linea centrale, dove solo il 23% dei pazienti è stato trattato tramite accesso periferico. Al contrario, Basic-Jukic et al hanno notato un tasso di reazione inferiore in uno studio in cui il 72% delle procedure TPE sono state eseguite con accesso vascolare periferico. Quindi con la TPE la frequenza delle reazioni direttamente attribuibili alla procedura eseguita tramite accesso periferico è inferiore a quella dovuta al posizionamento della linea centrale. Mentre si presume spesso che tutti i pazienti sottoposti a TPE per le malattie neurologiche richiedono il posizionamento della linea centrale, gli studi che dimostrano che la maggior parte (72 a 96%) dei pazienti possono subire in modo soddisfacente TPE utilizzando l’accesso vascolare periferico suggeriscono altrimenti.

Frequenza degli effetti avversi di IVIg è stato segnalato a verificarsi in 11 a 81% dei pazienti che ricevono infusioni con studi più recenti che dimostrano tassi di reazione del 36% al 42%. Come per il TPE, la maggior parte sono lievi, facilmente trattabili e auto-limitati. La frequenza di reazioni gravi, pericolose per la vita, è rara.

Ridurre i costi non necessari è fondamentale per affrontare la crescente mancanza di accessibilità all’assistenza sanitaria, ora riflessa nel fatto che il 15% degli americani non ha un’assicurazione sanitaria. Gli ospedali sono motivati a trovare opportunità per ridurre i costi senza compromettere il risultato del paziente, in particolare nell’ambiente di degenza dove gli accordi di pagamento prospettico con gli assicuratori del settore pubblico e privato premiano il contenimento dei costi. Il rimborso nella maggior parte dei casi è definito prospetticamente e rimane fisso indipendentemente dai costi effettivi delle cure per un singolo paziente. Medicare, per esempio, paga la maggior parte degli ospedali un importo fisso basato sul Diagnosis Related Group (DRG) a cui è assegnato il soggiorno. La maggior parte degli assicuratori privati paga un tasso fisso di diaria che è tipicamente indipendente da quanto viene speso per le procedure, i farmaci, le forniture e altre risorse.

Dallo studio sulla sindrome di Guillain-Barré Plasma Exchange/Sandoglobulina, la presunzione di costi simili può aver influenzato i neurologi a usare IVIg come prima linea per il trattamento della GBS piuttosto che la TPE. Allo stesso modo, l’uso di IVIg piuttosto che TPE nella gestione di altre condizioni neurologiche (Tabella (Tabella5),5), tra cui polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e miastenia gravis può anche essere influenzato da questa prospettiva .

Tabella 5

Malattie neurologiche trattate sia con l’infusione endovenosa di immunoglobuline che con lo scambio terapeutico di plasma

Malattie neurologiche Ruolo dell’infusione endovenosa di immunoglobuline nel trattamento Ruolo dello scambio terapeutico di plasma nel trattamento
Polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP, Sindrome di Guillain-Barré) Definito Terapia di prima linea con una forte raccomandazione e prove di alta qualità. (Categoria I, Grado di raccomandazione 1A)
Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP) Definito Terapia di prima linea con una forte raccomandazione e prove di qualità moderata. (Categoria I, Grado di raccomandazione 1B)
Sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) Probabile Terapia di seconda linea con una raccomandazione debole e prove di qualità bassa o molto bassa. (Categoria II, Grado di raccomandazione 2C)
IgM anti-myelin associated glycoprotein paraprotein associated peripheral neuropathy Probabile Terapia di prima linea con una forte raccomandazione ed evidenza di bassa o molto bassa qualità. (Categoria I, Grado di raccomandazione 1C)
Myasthenia gravis (MG) Probabile Terapia di prima linea con una forte raccomandazione ed evidenza di alta qualità. (Categoria I, Grado di raccomandazione 1A)
Sclerosi multipla (SM) Possibile Terapia di seconda linea con una forte raccomandazione e prove di qualità moderata. (Categoria II, grado di raccomandazione 1B)
Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) Possibile Terapia di seconda linea con una raccomandazione debole e prove di qualità moderata. (Categoria II, grado di raccomandazione 2C)

Il prezzo medio dell’IVIg dal trial sulla sindrome di Guillain-Barré Plasma Exchange/Sandoglobulina è più che raddoppiato da circa 30 dollari al grammo a 70,22 dollari al 6 aprile 2010. Mentre il costo di HSA utilizzato per la sostituzione del volume in TPE non è trascurabile, è nano da un prezzo medio di IVIg 2,2 volte superiore. L’uso di meno di una media di 2,8 litri di HSA per procedura a causa dei minori volumi di plasma del paziente amplia ulteriormente questo divario di costo HSA-IVIg. Altre risorse necessarie per eseguire una procedura TPE (ad esempio l’operatore infermiere, monouso tra cui il set di tubi aferesi, e l’ammortamento del dispositivo di trattamento del sangue) sono meno del 25% del costo di una serie di cinque infusioni IVIg utilizzato per trattare un paziente adulto 70 kg.

Poco è stato pubblicato confrontando i costi di IVIg e TPE per GBS. I primi studi trovarono che la TPE era economicamente vantaggiosa. Tuttavia, nel 1999, i ricercatori canadesi hanno pubblicato un’analisi di minimizzazione dei costi che può aver sovrastimato i costi per IVIg e albumina. Mentre il gruppo canadese ha trovato che la TPE era più conveniente di IVIg (TPE $6.204/paziente contro IVIg $10.165/paziente), possono aver inavvertitamente incorporato i prezzi di “listino” pubblicati per i prodotti IVIg, producendo una stima media dei costi circa due volte superiore al prezzo effettivo del mercato statunitense per IVIg in quel momento. Un costo medio presunto di 90 dollari per flacone da 250 ml di HSA era di nuovo drammaticamente più alto del prezzo a livello ospedaliero degli Stati Uniti di HSA in qualsiasi momento nell’ultimo decennio. Questo gruppo ha anche applicato un costo orario del lavoro dell’infermiere (15,25 dollari) che era sostanzialmente inferiore al salario orario prevalente negli Stati Uniti del 1999 (21,38 dollari) per gli infermieri registrati. Tali ipotesi di costo, insieme a un’escalation dei prezzi dei prodotti IVIg negli ultimi anni, supporta un riesame e un’analisi dei costi di IVIg e TPE nella GBS. Un’altra notevole eccezione alla mancanza di analisi economiche è il lavoro di Tsai, Wang e Liu. Gli autori hanno esaminato retrospettivamente 24 pazienti con GBS che sono stati ammessi al Taipei Veterans General Hospital, 10 dei quali sono stati trattati con TPE, sette con IVIg, e sette che hanno ricevuto un trattamento di supporto e sono stati trattati nello studio come gruppo di controllo. Hanno concluso che nonostante il costo significativamente più basso per TPE, i costi totali erano più bassi nel gruppo IVIg . In una risposta allo studio, Buenz ha sollevato diverse questioni critiche. Mentre la differenza di età tra i due gruppi non era statisticamente significativa, Buenz ha suggerito che la differenza tra un paziente di 83 anni e uno di 45 anni (statisticamente altrettanto probabile secondo i dati presentati dove l’intervallo di confidenza al 95% per la differenza di età è da -5,12 a 38,5 anni) è clinicamente significativa per quanto riguarda la prognosi di GBS, indipendentemente dall’intervento terapeutico. In secondo luogo, la gravità della malattia e le co-morbidità non sono adeguatamente descritte. Poiché i pazienti che ricevono IVIg a Taipei devono pagare personalmente le spese di tasca propria per la loro terapia, è ragionevole chiedersi se i pazienti più ricchi e potenzialmente più giovani con meno co-morbidità visto prima nel loro corso della malattia può comprendere e distorcere la coorte esaminata. Infine, gli autori affermano che l’incidenza delle complicazioni è la stessa mentre il costo del trattamento è più alto per il gruppo TPE. Un paziente in ogni gruppo ha avuto la polmonite. Poiché non c’è motivo di supporre che il costo del trattamento della polmonite sarebbe più alto in un gruppo o nell’altro, si presume che l’unica differenza nel costo delle complicazioni sia dovuta a un paziente settico. L’affermazione che la TPE è più costosa dell’IVIg si basa su questo singolo paziente con sepsi in cui la natura e la fonte dell’infezione non sono riportate. Mentre lo studio fornisce un importante contributo alla letteratura su TPE e IVIg, solleva preoccupazioni che richiedono ulteriori ricerche.

In uno studio più recente e dettagliato del costo economico di GBS negli Stati Uniti, l’onere sanitario per tutta la vita in termini monetari per 5.500 pazienti GBS è stato esaminato. Tale studio fornisce informazioni per valutare il rapporto costo-efficacia delle misure sanitarie che riguardano la GBS. Il costo annuale stimato della GBS era di 1,7 miliardi di dollari (95% CI, da 1,6 a 1,9 miliardi di dollari), compresi 200 milioni di dollari (14%) in costi medici diretti e 1,5 miliardi di dollari (86%) in costi indiretti. Nel nostro lavoro, ci siamo concentrati solo sulla valutazione dei risparmi nei costi dei farmaci. A $ 5.350,00 per corso di cinque trattamenti moltiplicato per il numero di trattamenti all’anno per il numero di pazienti GBS trattati in un dato ospedale, un impatto di bilancio significativo sui costi della farmacia potrebbe rapidamente maturare.

Nella nostra analisi non abbiamo intenzionalmente considerato “costo indiretto” che gli ospedali possono assegnare allo spazio fisico necessario per eseguire una procedura TPE. La valutazione dello spazio è variabile tra le istituzioni, riflettendo le differenze nelle entrate e nelle pratiche contabili. Questa valutazione sarebbe piccola su una base per procedura e quindi non influenzerebbe significativamente questa analisi. Inoltre, l’assegnazione di un costo indiretto per lo spazio fisico è finanziariamente rilevante solo se il trattamento di questa popolazione di pazienti richiede l’aggiunta di un’unità di trattamento di medicina aferetica. Se la capacità del servizio di medicina aferetica esistente può assorbire quelle procedure, è difficile sostenere che l’ospedale ha sostenuto un nuovo “costo”.”

Il nostro studio è limitato in tre modi significativi. In primo luogo, mentre gli AE attribuibili a TPE e IVIg si sono verificati con frequenze simili nel 1997 Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial, la natura di questi eventi era diversa tra i due gruppi. È quindi possibile che anche i costi complessivi del trattamento di questi AE siano dissimili. Questo, tuttavia, potrebbe non avere importanza, dato che le complicazioni per entrambi i trattamenti sono tipicamente lievi e auto-limitate e richiedono un intervento minimo. In secondo luogo, non abbiamo considerato l’influenza di corsi di trattamento TPE o IVIg abbreviati sui costi complessivi. Nel Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial, meno del 75% dell’intervento previsto è stato dato al 13,8% dei pazienti nel gruppo TPE contro appena il 2,3% nel gruppo IVIg. Tutti i soggetti sono stati inclusi nell’analisi degli esiti. Inoltre, potrebbero essere utilizzati fluidi sostitutivi alternativi e/o una percentuale inferiore di HSA nel fluido sostitutivo, sebbene ciò non sia coerente con le linee guida pubblicate. Se nella pratica corrente si verificano simili tassi di sottodosaggio o l’uso di fluidi sostitutivi alternativi, ciò comporterebbe ulteriori riduzioni del costo medio della TPE. Infine, il nostro studio esamina solo i costi diretti di TPE e IVIg, non i costi totali. Per determinare i costi totali sarebbe necessario avere dati sui tipi e sulla frequenza degli effetti avversi dei due trattamenti e sui costi associati al trattamento di queste complicazioni. I dati contemporanei non sono disponibili.

Lascia un commento