PMC

Discussie

Gezien de hogere kosten van IVIg ten opzichte van TPE, is een herevaluatie van hun klinische voordelen en geassocieerde AEs relevant. De Guillain-Barré Syndrome Study Group heeft voor het eerst de werkzaamheid van TPE vastgesteld toen 245 patiënten werden gerandomiseerd naar vijf tot zes plasma-volume-uitwisselingen gedurende 14 dagen of “beste ondersteunende zorg” op 21 Noord-Amerikaanse behandelingsplaatsen. In deze studie had de TPE-groep een kortere mediane tijd om één graad te verbeteren (19 vs. 40 dagen; p < 0,001), een beter percentage personen die één graad waren verbeterd na 4 weken (59% vs. 39%, p < 0,01), een kortere tijd om zonder hulp te lopen (53 vs. 85 dagen; p < 0,001) en een kortere gemiddelde tijd aan beademingsondersteuning (24 vs. 48 dagen, p < 0,01). TPE en ondersteunende zorg toonden geen verschil in complicatiefrequentie. Een Cochrane Database review van zes klinische studies (649 patiënten) bevestigde dat TPE superieur is aan ondersteunende zorg over meerdere functionele uitkomstmaten . TPE werd geassocieerd met minder ernstige complicaties na een jaar, minder infectieuze voorvallen en minder hartritmestoornissen dan ondersteunende zorg. De beoordelaars concludeerden dat TPE “de eerste en enige behandeling is waarvan is aangetoond dat deze superieur is aan ondersteunende behandeling alleen,” en moet worden beschouwd als de standaard waaraan nieuwe behandelingen moeten worden getoetst.

Dientengevolge heeft TPE gediend als de standaard behandelingsarm voor twee grote gerandomiseerde trials die IVIg-gebruik bij patiënten met ernstige GBS onderzoeken. In 1992 randomiseerde de Nederlandse Guillain-Barré Studiegroep 147 patiënten naar vijf tot zes TPE’s of vijf dagelijkse IVIg-infusies van 0,4 gram/kg . Het gebruik van IVIg werd geassocieerd met een kortere mediane tijd tot verbetering van één graad en een significant hoger percentage van personen die na vier weken één of meer graden verbeterden. Bij onderzoek na drie maanden werd echter geen significant verschil in dit primaire resultaat gezien. Opmerkelijk is dat in deze studie de met TPE behandelde patiënten het niet beter deden dan patiënten in de Guillain-Barré Syndrome Study Group trial die ondersteunende zorg kregen. Vervolgens werd vastgesteld dat in de Nederlandse studie van de Guillain-Barré Studiegroep de twee therapieën niet op de juiste wijze werden vergeleken. De definitie van functionele graad 3 als “in staat om ≥10 m te lopen met een rollator of ondersteuning” resulteerde in de opname in de studie van patiënten die door de Guillain-Barré Syndrome Study Group zouden zijn geclassificeerd als functionele graad 2 uitgesloten. De inclusie van minder ernstig getroffen GBS-patiënten kan de effectiviteit van TPE hebben gemaskeerd. Een groter punt van zorg was de inadequate matching in de studiebehandelingsgroepen. De TPE-groep was ouder en 41% van de proefpersonen had verminderde samengestelde spierpotentialen bij aanvang. Ter vergelijking, de IVIg-groep was jonger met verminderde samengestelde spierpotentialen bij slechts 27% van de patiënten. Leeftijd en verminderde samengestelde spierpotentialen zijn de twee meest betrouwbare negatieve prognostische factoren voor respons op TPE bij GBS. Vergelijkbare problemen met gelijkwaardigheid van de TPE en IVIg groepen werden ook gezien in een recentere studie door Alshekhlee et al waar patiënten die TPE kregen ouder waren met hogere complicatiecijfers en, niet verrassend, hogere sterftecijfers.

De tweede grotere studie door de Plasma Exchange/Sandoglobuline Guillain-Barré Syndrome Trial Group vond gelijkwaardigheid tussen IVIg en TPE bij patiënten over meerdere invaliditeitsparameters, met gelijkwaardige lage cijfers van behandelingscomplicaties en aantallen sterfgevallen. Hoewel TPE in theorie het risico van infectie en bloedingen zou kunnen verhogen door de verwijdering van immunoglobulinen en stollingsfactoren, kwamen geen van beide AEs vaker voor in de TPE-groep vergeleken met de IVIg-groep in deze proef of in proeven met TPE getest tegen ondersteunende zorg.

Tabel44 toont AEs geassocieerd met TPE en IVIg behandeling. De bijwerkingenprofielen zijn vergelijkbaar wat betreft de ernst en de frequentie van milde en ernstige reacties. De profielen verschillen met betrekking tot de soorten reacties en hun onderliggende pathofysiologie.

Tabel 4

Side-effectprofielen van intraveneuze immunoglobuline-infusie en therapeutische plasma-uitwisseling

Intraveneuze Immunoglobuline Infusie Therapeutische plasma-uitwisseling
Mild (vaak voorkomend)
Koorts Koorts
Faciale blozen Paresthesieën als gevolg van hypocalciëmie
Malaise Hematomen op de plaats van vaattoegang
hoofdpijn bloedingen op plaats vaattoegang
koude rillingen spierkrampen als gevolg van hypocalciëmie
myalgie misselijkheid
vermoeidheid overgeven
dyspneu Pallor
Rugpijn Diaphorese
Abuikpijn Hypotensie
Nausea Tachycardie
Overgeven Urticaria
Diarree Pruritis
Hypotensie Hypofibrinogenemie
Tachycardie
Urticaria
Pruritis
Pseudohyponatriëmie
Serieus (niet vaak voorkomend)
Anafylaxie Anafylaxie
Acuut nierfalen Air embolie
Trombo-embolische voorvallen Arrhythmia
Beroerte Hemolyse
Myocardinfarct Thrombocytopenie
Diepe veneuze trombose Transfusiegerelateerd Acuut Longletsel
Aseptische meningitis Pneumothorax als gevolg van centrale lijn
Progressieve neurodegeneratie Hemothorax als gevolg van centrale lijn
Serumziekte Tetanie
Hemolyse
Neutropenie
Transfusiegerelateerd Acuut Longletsel
Uveïtis
Leukocytoclastische vasculitis
Erythema multiforme

De frequentie van nadelige complicaties geassocieerd met TPE zijn gemeld om voor te komen in 4.75% tot 36% van de procedures. De overgrote meerderheid van de reacties zijn mild, gemakkelijk te behandelen en zelfbeperkt. Ernstige reacties, gedefinieerd als potentieel levensbedreigend, komen naar verluidt voor bij 0,12% van de TPE’s. Couriel en Weinstein stelden een hogere incidentie van ernstige reacties vast, namelijk 6,15%, die allemaal verband hielden met complicaties bij het plaatsen van een centrale lijn, waarbij slechts 23% van de patiënten via een perifere toegang werd behandeld. Daarentegen constateerden Basic-Jukic et al een lager reactiepercentage in een studie waarbij 72% van de TPE-procedures werd uitgevoerd met een perifere vaattoegang. Bij TPE is de frequentie van reacties die rechtstreeks toe te schrijven zijn aan de procedure die via een perifere toegang wordt uitgevoerd, dus lager dan reacties die te wijten zijn aan de plaatsing van een centrale lijn. Hoewel vaak wordt aangenomen dat alle patiënten die een TPE ondergaan voor neurologische aandoeningen een centrale lijn nodig hebben, suggereren studies die aantonen dat een meerderheid (72 tot 96%) van de patiënten op bevredigende wijze een TPE kan ondergaan met gebruikmaking van een perifere vaattoegang iets anders.

Frequentie van bijwerkingen van IVIg is gerapporteerd voor te komen bij 11 tot 81% van de patiënten die infusies krijgen, met recentere studies die reactiepercentages van 36% tot 42% aantonen. Net als bij TPE zijn de meeste bijwerkingen mild, gemakkelijk te behandelen en zelfbeperkend. De frequentie van ernstige, levensbedreigende, reacties is zeldzaam.

Het terugdringen van onnodige kosten is van cruciaal belang om het groeiende gebrek aan betaalbaarheid van de gezondheidszorg aan te pakken, wat nu tot uiting komt in het feit dat 15% van de Amerikanen geen ziektekostenverzekering heeft. Ziekenhuizen zijn gemotiveerd om mogelijkheden te vinden om de kosten te verlagen zonder het resultaat voor de patiënt in gevaar te brengen, met name in de intramurale setting waar prospectieve betalingsregelingen met verzekeraars uit de openbare en particuliere sector kostenbeheersing belonen. De vergoeding wordt in de meeste gevallen prospectief bepaald en blijft vast, ongeacht de werkelijke kosten van de zorg voor een individuele patiënt. Medicare, bijvoorbeeld, betaalt de meeste ziekenhuizen een vast bedrag op basis van de diagnose-gerelateerde groep (DRG) waarin het verblijf is ingedeeld. De meeste particuliere verzekeraars betalen een vast dagtarief dat meestal onafhankelijk is van hoeveel wordt besteed aan procedures, geneesmiddelen, leveringsartikelen en andere middelen.

Sinds de Plasma Exchange/Sandoglobuline Guillain-Barré Syndrome trial, kan de veronderstelling van vergelijkbare kosten neurologen hebben beïnvloed om IVIg te gebruiken als eerstelijns voor de behandeling van GBS in plaats van TPE. Ook het gebruik van IVIg in plaats van TPE bij de behandeling van andere neurologische aandoeningen (tabel (tabel5),5), waaronder chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en myasthenia gravis, kan door dit perspectief worden beïnvloed.

Tabel 5

Neurologische aandoeningen die zowel met intraveneuze infusie van immunoglobulinen als met therapeutische plasma-uitwisseling worden behandeld

Neurologische aandoening Rol van intraveneuze immunoglobuline infusie bij de behandeling Rol van therapeutische plasmaverwisseling bij de behandeling
Acute inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (AIDP, Guillain-Barré-syndroom) Definite Eerste-lijnstherapie met een sterke aanbeveling en bewijs van hoge kwaliteit. (Categorie I, aanbevelingsrang 1A)
Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) Definiet Eerste lijnstherapie met een sterke aanbeveling en matig bewijs van hoge kwaliteit. (Categorie I, aanbevelingsrang 1B)
Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) Voorspelbaar Tweedelijnstherapie met een zwakke aanbeveling en bewijs van lage kwaliteit of zeer lage kwaliteit. (Categorie II, aanbevelingsgraad 2C)
IgM anti-myeline associated glycoprotein paraprotein associated peripheral neuropathy Probable Eerstedelijnstherapie met een sterke aanbeveling en bewijs van lage kwaliteit of zeer lage kwaliteit. (Categorie I, aanbevelingsrang 1C)
Myasthenia gravis (MG) Voorspelbaar Eerste lijns therapie met een sterke aanbeveling en bewijs van hoge kwaliteit. (Categorie I, aanbevelingsrang 1A)
Multiple sclerose (MS) Mogelijk Tweedeledelijnstherapie met een sterke aanbeveling en matig bewijs van hoge kwaliteit. (Categorie II, aanbevelingsgraad 1B)
Acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) Mogelijk Tweedelijnstherapie met een zwakke aanbeveling en matig bewijs van kwaliteit. (Categorie II, aanbevelingsrang 2C)

De gemiddelde prijs voor IVIg sinds de Plasma Exchange/Sandoglobuline Guillain-Barré Syndrome trial is meer dan verdubbeld van ongeveer $30 per gram tot $70,22 op 6 april 2010 . Hoewel de kosten van HSA, gebruikt voor volumevervanging bij TPE, niet onaanzienlijk zijn, vallen ze in het niet bij de 2,2 maal hogere gemiddelde IVIg-prijs. Het gebruik van minder dan gemiddeld 2,8 liter HSA per procedure als gevolg van kleinere plasmavolumes bij de patiënt vergroot dit kostenverschil tussen HSA en IVIg nog. Andere middelen die nodig zijn om een TPE-procedure uit te voeren (bv. de verpleegkundige, wegwerpartikelen waaronder de afereseslangset, en afschrijving van het bloedverwerkingsapparaat) bedragen minder dan 25% van de kosten van een reeks van vijf IVIg-infusies die worden gebruikt om een volwassen patiënt van 70 kg te behandelen.

Er is weinig gepubliceerd waarin de kosten van IVIg en TPE voor GBS worden vergeleken. Vroege studies toonden aan dat TPE kostenbesparend is. Echter, in 1999 publiceerden Canadese onderzoekers een kostenminimalisatie-analyse die de kosten voor IVIg en albumine mogelijk heeft overschat. Hoewel de Canadese groep tot de bevinding kwam dat TPE kosteneffectiever was dan IVIg (TPE $ 6.204/patiënt versus IVIg $ 10.165/patiënt), hebben zij wellicht onbedoeld gepubliceerde “catalogus”-prijzen voor IVIg-producten opgenomen, waardoor de gemiddelde kosten ongeveer twee keer zo hoog werden geschat als de werkelijke marktprijs voor IVIg in de VS op dat moment. Een veronderstelde gemiddelde kostprijs van $90 per fles HSA van 250 ml was opnieuw veel hoger dan de prijs van HSA op ziekenhuisniveau in de V.S. op om het even welk ogenblik in het laatste decennium. Deze groep paste ook een uurloon voor verpleegkundigen toe ($15,25) dat aanzienlijk lager was dan het in 1999 in de VS geldende uurloon ($21,38) voor gediplomeerde verpleegkundigen. Dergelijke kostenaannames, gekoppeld aan een escalatie van de prijzen van IVIg-producten gedurende de laatste jaren, pleiten voor een heronderzoek en kostenanalyse van IVIg en TPE bij GBS. Een andere opmerkelijke uitzondering op het gebrek aan economische analyses is het werk van Tsai, Wang en Liu . De auteurs onderzochten retrospectief 24 patiënten met GBS die waren opgenomen in het Taipei Veterans General Hospital, van wie er 10 werden behandeld met TPE, zeven met IVIg, en zeven die een ondersteunende behandeling kregen en in de studie als controlegroep werden behandeld. Zij concludeerden dat ondanks de significant lagere kosten voor TPE, de totale kosten lager waren in de IVIg-groep . In een reactie op de studie stelde Buenz verschillende kritische vragen . Hoewel het leeftijdsverschil tussen de twee groepen statistisch niet significant was, suggereerde Buenz dat het verschil tussen een 83-jarige en een 45-jarige patiënt (statistisch even waarschijnlijk volgens de gepresenteerde gegevens waarbij het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het leeftijdsverschil -5,12 tot 38,5 jaar is) klinisch significant is met betrekking tot GBS-prognose, ongeacht de therapeutische interventie . Ten tweede zijn de ernst van de ziekte en de co-morbiditeiten niet adequaat beschreven. Aangezien patiënten die IVIg krijgen in Taipei zelf moeten betalen voor hun therapie, is het redelijk om zich af te vragen of rijkere en potentieel jongere patiënten met minder co-morbiditeit die vroeger in hun ziekteverloop gezien worden, het onderzochte cohort kunnen uitmaken en vertekenen. Ten slotte stellen de auteurs dat de incidentie van complicaties dezelfde is, terwijl de behandelingskosten voor de TPE-groep hoger zijn. Eén patiënt in elke groep had longontsteking. Aangezien er geen reden is om aan te nemen dat de kosten voor de behandeling van longontsteking in de ene of de andere groep hoger zouden zijn, wordt aangenomen dat het enige verschil in de kosten van complicaties te wijten is aan een septische patiënt. De bewering dat TPE duurder is dan IVIg is gebaseerd op deze ene patiënt met sepsis waarbij de aard en de bron van de infectie niet zijn gerapporteerd. Hoewel de studie een belangrijke bijdrage levert aan de literatuur over TPE en IVIg, geeft zij aanleiding tot bezorgdheid die aanvullend onderzoek vereist.

In een meer recente gedetailleerde studie van de economische kosten van GBS in de V.S., werd de levenslange gezondheidslast in monetaire termen voor 5.500 GBS-patiënten onderzocht . Een dergelijke studie verschaft informatie om de kosteneffectiviteit te beoordelen van gezondheidsmaatregelen die van invloed zijn op GBS. De geschatte jaarlijkse kosten van GBS bedroegen $1,7 miljard (95% CI, $1,6 tot 1,9 miljard), inclusief $200 miljoen (14%) aan directe medische kosten en $1,5 miljard (86%) aan indirecte kosten. In ons werk hebben we ons uitsluitend gericht op het beoordelen van de besparingen in medicijnkosten. Met $ 5.350,00 per kuur van vijf behandelingen vermenigvuldigd met het aantal behandelingen per jaar maal het aantal GBS-patiënten dat in een bepaald ziekenhuis wordt behandeld, zou een aanzienlijk budgeteffect op de apotheekkosten snel kunnen oplopen.

We hebben met opzet geen rekening gehouden met “indirecte kosten” die ziekenhuizen kunnen toewijzen aan de fysieke vloerruimte die nodig is om een TPE-procedure uit te voeren in onze analyse. De waardering van de ruimte varieert van instelling tot instelling, als gevolg van verschillen in inkomsten en boekhoudkundige praktijken. Deze waardering zou gering zijn per procedure en zou daarom deze analyse niet significant beïnvloeden. Bovendien is de toewijzing van indirecte kosten voor fysieke ruimte alleen financieel relevant indien de behandeling van deze patiëntenpopulatie de toevoeging van een eenheid voor de behandeling van aferesemedicijnen vereist. Als de bestaande aferesedienstcapaciteit deze procedures kan absorberen, kan moeilijk worden beweerd dat het ziekenhuis nieuwe “kosten” heeft gemaakt.

Onze studie is op drie belangrijke manieren beperkt. Ten eerste, terwijl AEs toe te schrijven aan TPE en IVIg met vergelijkbare frequenties voorkwamen in de 1997 Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial, was de aard van deze voorvallen verschillend tussen de twee groepen. Het is daarom mogelijk dat de totale kosten voor de behandeling van deze AE’s ook verschillend zullen zijn. Dit kan echter van geen belang zijn aangezien de complicaties voor beide behandelingen over het algemeen mild en zelfbeperkt zijn en minimale interventie vereisen. Ten tweede hebben wij geen rekening gehouden met de invloed van verkorte TPE- of IVIg-behandelingskuren op de totale kosten. In de Plasma Exchange/Sandoglobuline Guillain-Barré Syndrome Trial werd minder dan 75% van de geplande interventie gegeven aan 13,8% van de patiënten in de TPE-groep tegenover slechts 2,3% in de IVIg-groep. Alle proefpersonen werden opgenomen in de uitkomstenanalyse. Bovendien zouden alternatieve vervangingsvloeistoffen en/of een lager percentage HSA in de vervangingsvloeistof kunnen worden gebruikt, hoewel dit niet in overeenstemming is met gepubliceerde richtlijnen. Indien soortgelijke onderdoseringspercentages of het gebruik van alternatieve vervangingsvloeistoffen in de huidige praktijk voorkomen, zou dit resulteren in een verdere verlaging van de gemiddelde kosten van TPE. Tenslotte zijn in onze studie alleen de directe kosten van TPE en IVIg onderzocht, niet de totale kosten. Om de totale kosten te bepalen zouden gegevens nodig zijn over het soort en de frequentie van de bijwerkingen van de twee behandelingen, alsmede over de kosten in verband met de behandeling van deze complicaties. Actuele gegevens zijn niet beschikbaar.

Plaats een reactie