Onderzoekers zetten stappen in de richting van genezing van blindheid

Terwijl onze aandacht de afgelopen maanden uitging naar de uitbraak van het coronavirus, is er een reeks wetenschappelijke doorbraken geweest bij de behandeling van ziekten die blindheid veroorzaken.

Onderzoekers van het in de VS gevestigde Editas Medicine en het in Ierland gevestigde Allergan hebben voor het eerst CRISPR toegepast bij een persoon met een genetische ziekte. Bij deze baanbrekende behandeling wordt de CRISPR-benadering gebruikt voor een specifieke mutatie in een gen dat verband houdt met blindheid bij kinderen. De mutatie beïnvloedt de werking van het lichtgevoelige compartiment van het oog, het netvlies genaamd, en leidt tot verlies van de lichtgevoelige cellen.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie hebben ten minste 2,2 miljard mensen in de wereld een of andere vorm van visuele beperking. In de Verenigde Staten lijden ongeveer 200.000 mensen aan een erfelijke vorm van netvliesaandoening waarvoor geen genezing bestaat. Maar de dingen beginnen nu voorgoed te veranderen. We zien nu licht aan het eind van de tunnel.

Ik ben een onderzoeker op het gebied van oogheelkunde en visuele wetenschappen en ben bijzonder geïnteresseerd in deze vorderingen omdat mijn laboratorium zich richt op het ontwerpen van nieuwe en verbeterde gentherapiebenaderingen om erfelijke vormen van blindheid te behandelen.

Het oog als proeftuin voor CRISPR – Gentherapie houdt in dat de juiste kopie van een gen wordt ingebracht in cellen die een fout hebben in de genetische volgorde van dat gen, waardoor de normale functie van het eiwit in de cel wordt hersteld. Het oog is een ideaal orgaan voor het testen van nieuwe therapeutische benaderingen, waaronder CRISPR. Dat komt omdat het oog het meest blootgestelde deel van onze hersenen is en dus gemakkelijk toegankelijk.

De tweede reden is dat het netvliesweefsel in het oog is afgeschermd van het afweermechanisme van het lichaam, dat anders het geïnjecteerde materiaal dat wordt gebruikt bij gentherapie als vreemd zou beschouwen en een defensieve aanvalsreactie zou opzetten. Een dergelijke reactie zou de voordelen van de behandeling tenietdoen.

In de afgelopen jaren hebben baanbrekende gentherapie-studies de weg gebaand voor het allereerste door de Food and Drug Administration goedgekeurde gentherapie-geneesmiddel, Luxturna TM, voor een verwoestende kinderziekte van blindheid, Leber congenitale amaurose Type 2.

Deze vorm van Leber congenitale amaurose wordt veroorzaakt door mutaties in een gen dat codeert voor een eiwit genaamd RPE65. Het eiwit neemt deel aan chemische reacties die nodig zijn om licht te detecteren. De mutaties verminderen of elimineren de functie van RPE65, wat leidt tot ons onvermogen om licht te detecteren – blindheid.

De behandelingsmethode die gelijktijdig werd ontwikkeld door groepen aan de Universiteit van Pennsylvania en aan het University College London en Moorefields Eye Hospital bestond uit het inbrengen van een gezonde kopie van het gemuteerde gen direct in de ruimte tussen het netvlies en het retinaal gepigmenteerd epitheel, het weefsel dat zich achter het netvlies bevindt en waar de chemische reacties plaats vinden. Dit gen hielp de retinaal gepigmenteerd epitheelcel het ontbrekende eiwit te produceren dat disfunctioneel is bij patiënten.

Hoewel de behandelde ogen verbetering van het gezichtsvermogen vertoonden, zoals gemeten door het vermogen van de patiënt om een hindernisbaan te navigeren bij verschillende lichtniveaus, is het geen permanente oplossing. Dit is te wijten aan het gebrek aan technologieën die de gemuteerde genetische code in het DNA van de cellen van de patiënt kunnen fixeren.

Een nieuwe technologie om de mutatie te wissen – De laatste tijd hebben wetenschappers een krachtig nieuw instrument ontwikkeld dat biologie en genetische manipulatie naar de volgende fase verschuift. Deze baanbrekende gen-editing-technologie, die CRISPR wordt genoemd, stelt onderzoekers in staat de genetische code van cellen in het oog rechtstreeks te bewerken en de mutatie die de ziekte veroorzaakt te corrigeren.

Kinderen die lijden aan de ziekte Leber congenitale amaurosis Type 10 lijden aan progressief gezichtsverlies dat al begint vanaf de leeftijd van één jaar. Deze specifieke vorm van Leber congenitale amaurose wordt veroorzaakt door een verandering in het DNA die van invloed is op het vermogen van het gen – CEP290 genaamd – om het volledige eiwit te maken. Het verlies van het CEP290-eiwit beïnvloedt het overleven en de functie van onze lichtgevoelige cellen, de zogenaamde fotoreceptoren.

Een behandelingsstrategie is het leveren van de volledige vorm van het CEP290-gen met behulp van een virus als het leveringsmiddel. Maar het CEP290-gen is te groot om als lading voor virussen te dienen. Dus was een andere aanpak nodig. Een strategie bestond erin de mutatie te fixeren met behulp van CRISPR.

De wetenschappers van Editas Medicine toonden eerst de veiligheid en het bewijs van het concept van de CRISPR-strategie aan in cellen die afkomstig waren van een huidbiopt van een patiënt en in niet-menselijke primaatdieren.

Deze studies leidden tot de formulering van de allereerste klinische studie met CRISPR-gentherapie bij de mens. Deze fase 1- en fase 2-studie zal uiteindelijk de veiligheid en werkzaamheid van de CRISPR-therapie beoordelen bij 18 patiënten met Leber congenitale amaurosis type 10. De patiënten krijgen een dosis van de therapie terwijl ze onder narcose zijn wanneer de netvlieschirurg een scoop, naald en injectiespuit gebruikt om het CRISPR-enzym en nucleïnezuren achter in het oog te injecteren in de buurt van de fotoreceptoren.

Om ervoor te zorgen dat het experiment werkt en veilig is voor de patiënten, heeft de klinische proef mensen gerekruteerd met een vergevorderd stadium van de ziekte en geen hoop op herstel van hun gezichtsvermogen. De artsen injecteren de CRISPR-bewerkingshulpmiddelen ook slechts in één oog.

Een nieuwe CEP290-gentherapiestrategie – Een lopend project in mijn laboratorium richt zich op het ontwerpen van een gentherapie-aanpak voor hetzelfde gen CEP290. In tegenstelling tot de CRISPR-benadering, die zich slechts op één specifieke mutatie tegelijk kan richten, ontwikkelt mijn team een benadering die zou werken voor alle CEP290-mutaties in Leber congenitale amaurose Type 10.

Deze benadering houdt in dat kortere maar functionele vormen van het CEP290-eiwit worden gebruikt die aan de fotoreceptoren kunnen worden afgeleverd met behulp van de virussen die voor klinisch gebruik zijn goedgekeurd.

Gentherapie waarbij CRISPR wordt gebruikt, belooft een permanente fixatie en een aanzienlijk verkorte herstelperiode. Een nadeel van de CRISPR-benadering is de mogelijkheid van een effect buiten het doelwit, waarbij een ander deel van het DNA van de cel wordt bewerkt, wat ongewenste neveneffecten kan veroorzaken, zoals kanker. Nieuwe en verbeterde strategieën hebben die kans echter zeer klein gemaakt.

Hoewel de CRISPR-studie betrekking heeft op een specifieke mutatie in CEP290, vind ik het gebruik van CRISPR-technologie in het lichaam opwindend en een grote sprong voorwaarts. Ik weet dat deze behandeling zich nog in een vroeg stadium bevindt, maar er is een duidelijke belofte. In mijn ogen, en in die van veel andere wetenschappers, houdt CRISPR-gemedieerde therapeutische innovatie absoluut een enorme belofte in.

Een infraroodbeeld van een man en een hond. Duitse en Zwitserse onderzoekers hebben aangetoond dat zij levende muizen met dit soort zicht kunnen begiftigen.Joseph Giacomin/Getty Images

Meer manieren om blindheid aan te pakken – In een andere studie die zojuist in het tijdschrift Science is gerapporteerd, hebben Duitse en Zwitserse wetenschappers een revolutionaire technologie ontwikkeld, waarmee muizen en menselijke netvliezen infrarode straling kunnen waarnemen. Dit vermogen zou nuttig kunnen zijn voor patiënten die lijden aan een verlies van fotoreceptoren en gezichtsvermogen.

De onderzoekers demonstreerden deze benadering, geïnspireerd door het vermogen van slangen en vleermuizen om warmte te zien, door muizen en postmortale menselijke netvliezen te begiftigen met een eiwit dat actief wordt in reactie op warmte. Infrarood licht is licht dat wordt uitgezonden door warme objecten en dat buiten het zichtbare spectrum valt.

De warmte verwarmt een speciaal ontworpen gouddeeltje dat de onderzoekers in het netvlies brachten. Dit deeltje bindt zich aan het eiwit en helpt het het warmtesignaal om te zetten in elektrische signalen die vervolgens naar de hersenen worden verzonden.

In de toekomst is meer onderzoek nodig om het vermogen van de infraroodgevoelige eiwitten te tweaken voor verschillende golflengten van licht die ook het resterende zicht zullen verbeteren.

Deze aanpak wordt nog steeds getest in dieren en in netvliesweefsel in het lab. Maar alle benaderingen suggereren dat het mogelijk zou kunnen zijn om ofwel te herstellen, te verbeteren, of patiënten te voorzien van vormen van visie die door andere soorten worden gebruikt.

Dit artikel was oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation door Hemant Khanna aan de University of Massachusetts Medical School. Lees het oorspronkelijke artikel hier.

Plaats een reactie