Hoe de lever insuline beïnvloedt en vice versa: Deel 1 Koolhydraatmetabolisme

Share

  • Twitter
  • LinkedIn

Het menselijk lichaam is in staat om de bloedglucose strak onder controle te houden, ondanks wisselende glucoseconsumptie, -productie en -gebruik. Twee hoofdrolspelers bij het handhaven van de glucosehomeostase zijn de lever en het hormoon insuline, die elkaar via verschillende directe en indirecte mechanismen beïnvloeden….

Fysiologie en metabolisme van insuline door de lever

Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen van de alvleesklier als reactie op verhoogde bloedglucoseconcentraties. De GLUT2-transporter op het plasmamembraan van de β-cellen maakt vrije verplaatsing van glucose mogelijk.1 Eenmaal in de cel wordt glucose door glucokinase gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat, waardoor de glucose effectief in de cel wordt vastgehouden. Vervolgens veroorzaakt het glycolyseproces een toename van adenosinetrifosfaat (ATP), dat de ATP-afhankelijke K+-kanalen in het β-celmembraan blokkeert. De resulterende depolarisatie van de cel maakt het mogelijk dat Ca2+ de cel binnendringt, wat exocytose van de insuline bevattende korrels teweegbrengt.2 Insuline vindt vervolgens zijn weg naar de doelweefsels om daar anabole en katabole processen te beïnvloeden alvorens het metabolisme ondergaat.

De twee belangrijkste organen die voornamelijk insuline uit de circulatie verwijderen zijn de lever en de nieren. Bij een niet-diabetische patiënt verwijdert de lever ongeveer 60% van de endogene insuline via de leverpoortader, terwijl de nier ongeveer 35-40% verwijdert. Bij diabetespatiënten die afhankelijk zijn van onderhuidse insuline-injecties is deze verhouding omgekeerd; de nier ruimt maar liefst 60% van de exogene insuline op en de lever verwijdert niet meer dan 30-40%.3

Insuline stimuleert de opslag van glycogeen in de lever

De belangrijkste glucosetransporter in de spieren, vetweefsel en andere doelweefsels is de GLUT4-transporter. Wanneer insuline zich aan de insulinereceptoren op het oppervlak van de doelcellen bindt, stimuleert het de translocatie van GLUT4-transporters van opslagblaasjes naar het plasmamembraan. Wanneer de glucoseconcentraties dalen en de hoeveelheid circulerende insuline afneemt, verplaatsen de GLUT4-transporters zich van het plasmamembraan terug naar de opslagblaasjes om te wachten op toekomstige insulinesignalen. In tegenstelling tot deze andere weefsels is het glucosetransport in de lever niet afhankelijk van de GLUT4-transporter.4 In plaats daarvan vertrouwt de lever op een andere transporteur die niet afhankelijk is van insuline.
Wanneer glucose eenmaal in de hepatocyten is getransporteerd, stimuleert insuline de glycogeensynthese via het volgende mechanisme:

  • Activering van het enzym hexokinase = fosforylering van glucose tot glucose-6-fosfaat
  • Activering van glycogeensynthase = verlenging van glycogenketen5
Insuline remt de glucoseproductie door de lever

Glucose-synthese door de lever is complex en hangt af van de beschikbaarheid van gluconeogene precursoren, voedingsstatus, en hormonale invloed. Insuline heeft een remmende werking op de volgende belangrijke enzymen:

  • Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) = katalyseert rate-limiting stap van gluconeogenese
  • Glucose-6-Phosphatase (G-6-Pase) = laatste stap van gluconeogenese (productie van vrije glucose)

Een ander sleutelelement is de remmende werking van insuline op de glycogenolyse.5 Hoewel de exacte mechanismen nog niet volledig zijn opgehelderd, remt insuline de glycogenolyse rechtstreeks, vooral bij lage concentraties. Bovendien vermindert insuline de glucagonafscheiding door de alfacellen van de alvleesklier sterk.5 Deze vermindering van de glucagonafscheiding vermindert de activering van de glycogenolyse (evenals de gluconeogenese).

Deze effecten resulteren in een verlaagde glucoseproductie door de lever en onderstrepen het belang van de regulerende effecten van insuline op de leverglucoseproductie. Het is gemakkelijk te zien hoe insulineresistentie in de lever een belangrijke oorzaak is van nuchtere hyperglykemie, in welk geval de lever in wezen ongereguleerd glucose in de bloedbaan dumpt.

Ethanol-geïnduceerde hypoglykemie bij patiënten die insuline of insulinesecretagogen gebruiken

Het metabolisme van alcohol vindt hoofdzakelijk in de lever plaats en begint met het enzym alcoholdehydrogenase dat ethanol omzet in aceetaldehyde, dat vervolgens in azijnzuur wordt omgezet.6 Dit proces gaat echter niet zonder slag of stoot. Het metabolisme van alcohol onderdrukt de oxidatie van andere belangrijke voedingsstoffen en beïnvloedt het glucosemetabolisme op de volgende manieren7:

  • remt gluconeogenese en glycogenolyse
  • onderdrukt het metabolisme van insuline
  • remt de beta-oxidatie van vetzuren

De meeste studies bij type II diabetespatiënten die acuut alcohol consumeren in een niet-vastgeroeste toestand, tonen geen verhoogd risico op hypoglykemie aan. Bij type II diabetici die worden behandeld met orale anti-diabetica die zich richten op de insulinesecretie (b.v. sulfonylureum) lijkt echter een hoger risico van hypoglykemie aanwezig te zijn.7 Bovendien zijn bij type II diabetici die insuline-injecties gebruiken dezelfde resultaten waarschijnlijk, maar er zijn momenteel niet genoeg studies om deze effecten te bevestigen. Bij type I-diabetici die alcohol gebruiken, bevestigen de meeste studies dat de bekende effecten van hypoglykemie te wijten zijn aan de aantasting van tegenregulerende hormonen die betrokken zijn bij de vroege reacties om hypoglykemie op te sporen.8

Bij gezonde personen zijn deze effecten wellicht niet problematisch, aangezien het lichaam nog in staat is te compenseren en het plasmaglucose stabiel te houden. Bij bepaalde patiënten kan het risico van hypoglykemie echter toenemen door factoren zoals de hoeveelheid geconsumeerde alcohol en het gebruik van insuline of insulinesecretagogen (bv. meglitiniden & sulfonylureas).

Blijf op de hoogte van hoe de lever insuline beïnvloedt en vice versa – deel 2 Obesitas en vetstofwisseling

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: Insulin acutely suppresses glucose production by both peripheral and hepatic effects in normal dogs. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: Glucagon versterkt het directe onderdrukkende effect van insuline op de leverglucoseproductie bij de mens. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas en Dieter Schmoll. Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Effect van alcoholconsumptie op diabetes mellitus: een systematische review. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcohol and type 2 diabetes. A review. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Day after the night before: influence of evening alcohol on risk of hypoglycemia in patients with type1 diabetes. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, PharmD Candidates, University of Florida College of Pharmacy hebben ook bijgedragen aan dit artikel

Plaats een reactie