DPAGT1遺伝子の変異による先天性筋無力症と先天性糖鎖異常症|Neurología(英語版)

タンパク質の糖鎖形成は、タンパク質の折り畳みや安定性、細胞内の受容体結合、細胞内コミュニケーションなど、数多くの生体プロセスが正しく機能するために不可欠です(※1)。 糖鎖形成に関わる特定のタンパク質のコードに影響を及ぼす変異は、先天性糖鎖形成異常症(CDG)と呼ばれる障害を引き起こす。CDGは、プロセスのどの時点に変化が生じたかによって、異なるサブタイプに分類される。 ほとんどのCDGは複数の臓器や器官に影響を及ぼす。 2

先天性筋無力症候群(CMS)は、神経筋伝達の維持に必須なタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。-ALG2、ALG14、GFPT1、GMPPB、5、DPAGT1(MIM 614750)遺伝子の変異は、主に近位部の筋力低下を伴い、顔や目の病変がほとんどないCMSを引き起こすことがあります6DPAGT1変異は従来CDGと考えられており、成長の遅さや重度の筋力低下、小頭、難治性のてんかん発作、知的障害で進行します7-9。 Wurdeら9名は、生後1年以内に死亡した2名の患者を報告している。 これらの患者では、重度の筋緊張低下により、神経筋機能が変化していることが明らかになった。 しかし、別の患者群では、DPAGT1-CDGの他の症状を伴わない先天性筋無力症の症状を呈している9。

我々はDPAGT1変異を2つ持つ10歳の患者(複合ヘテロ接合体)で、自閉症スペクトラム障害とCMSの症状を伴う脳症(近位筋病変あり、眼や咬筋症状はなし)を呈し、ピリドスチグミンによる治療に十分な反応を示している症例を報告する。

生後10カ月に異形成症候群,精神運動遅滞,筋緊張低下の症状で当科に紹介された。 本人に家族歴はなかった。 母親は妊娠・出産時に合併症はなく,新生児期は出生時体重4150g,Apgar score 9/10と正常であった. 新生児血液スポット検査は正常であった。 身体所見では,小頭症,広い額,狭い口蓋裂,間隔の広い乳頭,体幹と四肢の近位筋を中心とした脂肪の異常分布,四肢の遠位部の薄さなど,いくつかの異形性を認めた. 四肢は遠位部で細く,著しい筋力低下と脱力を示した. 深部腱反射は弱かった。 精神運動発達は遅れており,7-8ヶ月で頭部制御,2-3年で独歩を達成したが,独歩は不可能であった. 症状は安定しており,進行に伴う増悪はなかった。 10歳になると、重度の知的障害を呈し、環境に対する関心が低く、表出性言語も乏しくなる。 運動失調,構音障害,眼瞼下垂,窒息発作,嚥下困難はみられない. 弱さのパターンは主に上肢に影響する。興奮すると,患者は下肢を使って有能かつ正確に身を守る。

生化学分析,脳MRIスキャン,神経代謝検査を含む補完検査の結果は正常であった。 3年後の筋電図検査でミオパチーのパターンが認められた。 筋生検では筋繊維の不均衡を伴うミオパシーの徴候が認められた。 電子顕微鏡検査が実施されなかったため,診断が遅れたと思われる. 患者の認知機能障害を考慮し,血清アシアロトランスフェリン(2009)を調べたところ,1型糖鎖形成に適合する1型パターンが認められた. DPAGT1-CDGの診断は大量のシークエンスによって確認され、DPAGT1遺伝子にc.329T>C(p.Phe110Ser、これまで報告されていない)、およびc.902G>A(p.Arg301His)の2つの変異が同定された。 その後、循環器内科、眼科、内分泌内科で経過観察中であるが、これ以上の関連する合併症はない。 抗アセチルコリン受容体抗体と抗筋特異的キナーゼ抗体の検査では陰性であった。

患者が10歳の時の最近の診察で、家族から「集中理学療法後に筋力低下が増したが(眼瞼下垂や球筋症状はない)安静期間後に回復した」とコメントされた。 文献を検討し、筋無力症症状の可能性を考え、今回はその疾患に着目して再度筋電図検査を行ったところ、反復刺激に対する反応が明らかに低下(40%)していることが判明した(図1)。 この所見から、ピリドスチグミンを投与することにした。その結果、患者の疲労感と体力が改善し、介助があれば数メートル歩けるようになり、椅子から立ち上がれるようになり、座ったときの姿勢も改善された。 このことは、Myasthenia Gravis Composite10によって確認され、患者はピリドスチグミン投与前は9点で、頸部に中程度の脱力と肩と腰の近位脱力を示していた。ピリドスチグミン120mg/8h投与後、Myasthenia Gravis Compositeでは4点で、腰と肩に軽度の脱力を示した。

図1.

反復刺激.

(0.11MB).

本症例の最も顕著な所見は、他の発表例と異なり、軽度から中等度の筋力低下(徐々に改善)と著しい認知障害が共存することですが、それにもかかわらず、患者は呼吸合併症、てんかん、摂食障害はなく良好な経過をたどっています。

DPAGT1機能障害は,神経筋接合部のいくつかの構成要素(アセチルコリン受容体サブユニット,アグリン,筋特異的キナーゼ,ラミニン)に障害をもたらす11). DPAGT1変異のある患者では、運動終末板のアセチルコリン受容体の量も減少します。2 これらの変化は、これらの患者で通常観察されるピリドスチグミンに対する陽性反応の説明になります。 これらの変異の組み合わせは、患者の筋力低下を説明するのに十分なものです。 その他の症状としては、哺乳障害、無呼吸、呼吸不全、慢性貧血、白内障、多毛、四肢の過緊張、関節隆起、振戦、逆さ乳頭、脂肪分布異常、乳頭萎縮、神経感覚低下の頻度が少なかった12-14。 28例の報告例のうち、13例がCMSを発症しています。 12-14 これらの患者における筋無力症は、運動によって悪化する近位筋の脱力(fatigability)が主体で進行し、通常、眼筋や顔面筋には影響を与えません。-神経画像の結果は通常正常であった。

同じ遺伝子の変異がなぜ異なるタイプの症状を引き起こすのかはまだ解明されていない。 神経筋接合部はDPAGT1の欠損に特に敏感なようで、その活性のわずかな低下でも症状を引き起こすのに十分かもしれない。

我々の患者に関して言えば、このように早期に発症したケースでは、通常より悪い経過を示す(生後数年で死亡する)。 認知障害、小頭症、筋力低下があり、眼や顔面の障害がほとんどない場合、DPAGT1の変異で症状が説明できる可能性を検討する必要があり、予後や治療に影響する可能性があるためである

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