A kutatók a vakság gyógyítása felé haladnak

Az elmúlt hónapokban, miközben figyelmünk a koronavírus járványra összpontosult, számos tudományos áttörés történt a vakságot okozó betegségek kezelésében.

Az amerikai Editas Medicine és az ír Allergan kutatói először alkalmazták a CRISPR-t egy genetikai betegségben szenvedő személynél. Ez a mérföldkőnek számító kezelés a CRISPR megközelítést a gyermekkori vaksággal összefüggésbe hozható gén egy specifikus mutációjára alkalmazza. A mutáció a szem fényérzékelő részének, az úgynevezett retinának a működését befolyásolja, és a fényérzékelő sejtek elvesztéséhez vezet.

Az Egészségügyi Világszervezet szerint a világon legalább 2,2 milliárd embernek van valamilyen látáskárosodása. Az Egyesült Államokban körülbelül 200 000 ember szenved a retinabetegség öröklött formáiban, amelyekre nincs gyógymód. A dolgok azonban mostanra kezdtek végérvényesen megváltozni. Most már látunk fényt az alagút végén.

A szemészet és a látástudományok kutatója vagyok, és különösen érdekelnek ezek az előrelépések, mivel laboratóriumom a vakság örökletes formáinak kezelésére szolgáló új és továbbfejlesztett génterápiás megközelítések kialakítására összpontosít.

A szem mint a CRISPR kísérleti terepe – A génterápia során egy gén helyes másolatát ültetik be olyan sejtekbe, amelyekben hiba van a gén genetikai szekvenciájában, helyreállítva a fehérje normális működését a sejtben. A szem ideális szerv az új terápiás megközelítések, köztük a CRISPR tesztelésére. Ennek az az oka, hogy a szem az agyunk legjobban kitett része, és így könnyen hozzáférhető.

A másik ok az, hogy a szem retinaszövete védett a szervezet védekező mechanizmusától, amely egyébként idegennek tekintené a génterápiában használt befecskendezett anyagot, és védekező támadási választ indítana. Egy ilyen reakció megsemmisítené a kezeléssel járó előnyöket.

Az elmúlt években áttörést hozó génterápiás vizsgálatok megnyitották az utat az élelmiszer- és gyógyszerhatóság által először jóváhagyott génterápiás gyógyszer, a Luxturna TM előtt egy pusztító gyermekkori vakság betegség, a Leber 2-es típusú veleszületett amaurozis kezelésére.

A Leber 2-es típusú veleszületett amaurozis ezen formáját az RPE65 nevű fehérjét kódoló gén mutációi okozzák. A fehérje olyan kémiai reakciókban vesz részt, amelyek a fény érzékeléséhez szükségesek. A mutációk csökkentik vagy megszüntetik az RPE65 funkcióját, ami a fény érzékelésére való képtelenségünkhöz – vaksághoz – vezet.

A Pennsylvaniai Egyetem, a University College London és a Moorefields Szemkórház csoportjai által egyszerre kifejlesztett kezelési módszer lényege, hogy a mutáns gén egészséges példányát közvetlenül a retina és a retina pigmentált epitheliuma közötti térbe ültetik be, a retina mögött található szövetbe, ahol a kémiai reakciók zajlanak. Ez a gén segített a retina pigmentált epithel sejtjének a hiányzó fehérje előállításában, amely a betegeknél diszfunkcionálisan működik.

Noha a kezelt szemek látása javult, amit a páciensnek a különböző fényviszonyok mellett egy akadálypályán való navigációs képességével mértek, ez nem jelent végleges megoldást. Ez annak köszönhető, hogy nincsenek olyan technológiák, amelyek a beteg sejtjeinek DNS-ében rögzítenék a mutálódott genetikai kódot.

Új technológia a mutáció eltörlésére – Az utóbbi időben a tudósok egy új, hatékony eszközt fejlesztettek ki, amely a biológiát és a géntechnológiát a következő fázisba helyezi. Ez az áttörést jelentő génszerkesztési technológia, amelyet CRISPR-nek neveznek, lehetővé teszi a kutatók számára, hogy közvetlenül szerkesszék a szem sejtjeinek genetikai kódját, és kijavítsák a betegséget okozó mutációt.

A Leber 10-es típusú veleszületett amaurozis betegségben szenvedő gyermekek már egyéves korukban progresszív látásvesztést szenvednek. A Leber-kongenitális amaurozisnak ezt a speciális formáját a DNS olyan változása okozza, amely befolyásolja a gén – az úgynevezett CEP290 – képességét a teljes fehérje előállítására. A CEP290 fehérje elvesztése befolyásolja fényérzékelő sejtjeink, az úgynevezett fotoreceptorok túlélését és működését.

A kezelés egyik stratégiája a CEP290 gén teljes formájának átadása vírus segítségével. A CEP290 gén azonban túl nagy ahhoz, hogy a vírusok számára rakomány legyen. Ezért más megközelítésre volt szükség. Az egyik stratégia a mutáció CRISPR segítségével történő rögzítése volt.

Az Editas Medicine tudósai először mutatták ki a CRISPR-stratégia biztonságosságát és koncepciójának igazolását egy beteg bőrbiopsziájából kivett sejteken és főemlős állatokon.

Ezek a vizsgálatok vezettek az első, emberen végzett CRISPR-génterápiás klinikai kísérlet kidolgozásához. Ez az 1. és 2. fázisú vizsgálat végül 18 Leber congenitalis amaurosis 10-es típusú betegnél fogja felmérni a CRISPR-terápia biztonságosságát és hatékonyságát. A betegek altatásban kapják a terápia egy adagját, amikor a retina sebész egy távcsővel, tűvel és fecskendővel a CRISPR enzimet és nukleinsavakat a szem hátsó részébe, a fotoreceptorok közelébe injektálja.

Azért, hogy a kísérlet működőképes és biztonságos legyen a betegek számára, a klinikai vizsgálatba olyan embereket vettek fel, akiknél a betegség késői stádiumban van, és nincs remény a látásuk helyreállítására. Az orvosok a CRISPR-szerkesztő eszközöket is csak az egyik szembe fecskendezik be.

Egy új CEP290 génterápiás stratégia – A laboratóriumomban folyamatban lévő projekt ugyanennek a CEP290 génnek a génterápiás megközelítésének megtervezésére összpontosít. A CRISPR megközelítéssel ellentétben, amely egyszerre csak egy adott mutációt képes megcélozni, a csoportom olyan megközelítést dolgoz ki, amely a Leber congenitalis amaurosis 10-es típusában előforduló összes CEP290 mutációra működne.

Ez a megközelítés a CEP290 fehérje rövidebb, de funkcionális formáinak használatát jelenti, amelyeket a klinikai használatra engedélyezett vírusokkal lehet a fotoreceptorokba juttatni.

A CRISPR-t alkalmazó génterápia tartós javítást és jelentősen csökkentett felépülési időt ígér. A CRISPR megközelítés hátránya a célponton kívüli hatás lehetősége, amikor a sejt DNS-ének egy másik régióját szerkesztik, ami nemkívánatos mellékhatásokat, például rákot okozhat. Az új és továbbfejlesztett stratégiák azonban nagyon alacsonyra csökkentették ennek valószínűségét.

Bár a CRISPR-vizsgálat a CEP290 egy specifikus mutációjára vonatkozik, úgy gondolom, hogy a CRISPR-technológia alkalmazása a szervezetben izgalmas és óriási ugrás. Tudom, hogy ez a kezelés még korai fázisban van, de egyértelműen ígéretesnek tűnik. Az én, valamint sok más tudós fejében a CRISPR által közvetített terápiás innováció abszolút hatalmas ígéretet hordoz magában.”

Infravörös kép egy emberről és egy kutyáról. Német és svájci kutatók kimutatták, hogy élő egereket is fel tudnak ruházni ilyen látással.Joseph Giacomin/Getty Images

Még több mód a vakság elleni küzdelemre – Egy másik, a Science című folyóiratban most közölt tanulmányban német és svájci tudósok olyan forradalmi technológiát fejlesztettek ki, amelynek segítségével egerek és emberek retinája képes az infravörös sugárzás érzékelésére. Ez a képesség hasznos lehet a fotoreceptorok és a látás elvesztésében szenvedő betegek számára.

A kutatók a kígyók és a denevérek hőérzékelő képessége által inspirált megközelítést úgy mutatták be, hogy egerek és post mortem emberi retinát egy olyan fehérjével ruházták fel, amely a hő hatására aktívvá válik. Az infravörös fény a meleg tárgyak által kibocsátott fény, amely túl van a látható spektrumon.

A hő felmelegít egy speciálisan megtervezett aranyrészecskét, amelyet a kutatók a retinába juttattak. Ez a részecske kötődik a fehérjéhez, és segít neki a hőjelet elektromos jelekké alakítani, amelyeket aztán az agyba küld.

A jövőben további kutatásokra van szükség, hogy az infravörösre érzékeny fehérjék különböző hullámhosszúságú fényre való képességét úgy finomítsák, hogy a fennmaradó látást is javítsák.

Ezt a megközelítést még tesztelik állatokon és retinaszöveten a laboratóriumban. De minden megközelítés azt sugallja, hogy lehetséges lehet akár helyreállítani, akár javítani, akár más fajok által használt látásformákkal ellátni a betegeket.

Ez a cikk eredetileg a The Conversation oldalon jelent meg Hemant Khanna, a Massachusetts-i Egyetem orvosi karának munkatársa tollából. Az eredeti cikk itt olvasható.

Szólj hozzá!