Les chercheurs s’acheminent vers la guérison de la cécité

Ces derniers mois, alors même que notre attention était focalisée sur l’épidémie de coronavirus, on a assisté à une flopée de percées scientifiques dans le traitement des maladies qui provoquent la cécité.

Des chercheurs de l’entreprise américaine Editas Medicine et de l’entreprise irlandaise Allergan ont administré pour la première fois la technique CRISPR à une personne atteinte d’une maladie génétique. Ce traitement historique utilise l’approche CRISPR pour une mutation spécifique dans un gène lié à la cécité infantile. La mutation affecte le fonctionnement du compartiment de détection de la lumière de l’œil, appelé rétine, et entraîne la perte des cellules détectrices de lumière.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, au moins 2,2 milliards de personnes dans le monde présentent une forme de déficience visuelle. Aux États-Unis, environ 200 000 personnes souffrent de formes héréditaires de maladies de la rétine pour lesquelles il n’existe aucun traitement. Mais les choses ont commencé à changer pour de bon. Nous pouvons maintenant voir la lumière au bout du tunnel.

Je suis chercheur en ophtalmologie et en sciences visuelles et je suis particulièrement intéressé par ces avancées car mon laboratoire se concentre sur la conception d’approches de thérapie génique nouvelles et améliorées pour traiter les formes héréditaires de cécité.

L’œil comme terrain d’essai pour CRISPR – La thérapie génique consiste à insérer la copie correcte d’un gène dans des cellules qui ont une erreur dans la séquence génétique de ce gène, récupérant ainsi la fonction normale de la protéine dans la cellule. L’œil est un organe idéal pour tester de nouvelles approches thérapeutiques, dont CRISPR. En effet, l’œil est la partie la plus exposée de notre cerveau et est donc facilement accessible.

La deuxième raison est que le tissu rétinien de l’œil est protégé du mécanisme de défense de l’organisme, qui considérerait autrement le matériel injecté utilisé en thérapie génique comme étranger et monterait une réponse d’attaque défensive. Une telle réponse détruirait les avantages associés au traitement.

Ces dernières années, des études de thérapie génique révolutionnaires ont ouvert la voie au tout premier médicament de thérapie génique approuvé par la Food and Drug Administration, le Luxturna TM, pour une maladie dévastatrice de cécité infantile, l’amaurose congénitale de Leber de type 2.

Cette forme d’amaurose congénitale de Leber est causée par des mutations dans un gène qui code pour une protéine appelée RPE65. Cette protéine participe à des réactions chimiques nécessaires à la détection de la lumière. Les mutations diminuent ou éliminent la fonction de la RPE65, ce qui entraîne notre incapacité à détecter la lumière – la cécité.

La méthode de traitement développée simultanément par des groupes de l’Université de Pennsylvanie et de l’University College London et Moorefields Eye Hospital consistait à insérer une copie saine du gène muté directement dans l’espace entre la rétine et l’épithélium pigmenté de la rétine, le tissu situé derrière la rétine où les réactions chimiques ont lieu. Ce gène a aidé la cellule de l’épithélium pigmenté rétinien à produire la protéine manquante qui est dysfonctionnelle chez les patients.

Bien que les yeux traités aient montré une amélioration de la vision, mesurée par la capacité du patient à parcourir un parcours d’obstacles à différents niveaux de lumière, il ne s’agit pas d’une solution permanente. Cela est dû à l’absence de technologies capables de fixer le code génétique muté dans l’ADN des cellules du patient.

Une nouvelle technologie pour effacer la mutation – Dernièrement, les scientifiques ont développé un nouvel outil puissant qui fait passer la biologie et le génie génétique à la phase suivante. Cette technologie révolutionnaire d’édition de gènes, appelée CRISPR, permet aux chercheurs de modifier directement le code génétique des cellules de l’œil et de corriger la mutation à l’origine de la maladie.

Les enfants souffrant de la maladie de l’amaurose congénitale de Leber de type 10 endurent une perte de vision progressive qui commence dès l’âge d’un an. Cette forme spécifique d’amaurose congénitale de Leber est causée par une modification de l’ADN qui affecte la capacité du gène – appelé CEP290 – à fabriquer la protéine complète. La perte de la protéine CEP290 affecte la survie et la fonction de nos cellules sensibles à la lumière, appelées photorécepteurs.

Une stratégie de traitement consiste à délivrer la forme complète du gène CEP290 en utilisant un virus comme vecteur. Mais le gène CEP290 est trop gros pour être un cargo pour les virus. Une autre approche était donc nécessaire. Une stratégie consistait à corriger la mutation en utilisant CRISPR.

Les scientifiques d’Editas Medicine ont d’abord montré la sécurité et la preuve du concept de la stratégie CRISPR dans des cellules extraites d’une biopsie de la peau d’un patient et chez des primates non humains.

Ces études ont conduit à la formulation du tout premier essai clinique de thérapie génique CRISPR chez l’homme. Cet essai de phase 1 et de phase 2 permettra d’évaluer la sécurité et l’efficacité de la thérapie CRISPR chez 18 patients atteints d’amaurose congénitale de Leber de type 10. Les patients reçoivent une dose de la thérapie sous anesthésie lorsque le chirurgien de la rétine utilise un scope, une aiguille et une seringue pour injecter l’enzyme CRISPR et les acides nucléiques dans le fond de l’œil, près des photorécepteurs.

Pour s’assurer que l’expérience fonctionne et qu’elle est sans danger pour les patients, l’essai clinique a recruté des personnes à un stade avancé de la maladie et sans espoir de récupérer leur vision. Les médecins injectent également les outils d’édition CRISPR dans un seul œil.

Une nouvelle stratégie de thérapie génique CEP290 – Un projet en cours dans mon laboratoire se concentre sur la conception d’une approche de thérapie génique pour le même gène CEP290. Contrairement à l’approche CRISPR, qui ne peut cibler qu’une mutation spécifique à la fois, mon équipe développe une approche qui fonctionnerait pour toutes les mutations CEP290 dans l’amaurose congénitale de Leber de type 10.

Cette approche implique l’utilisation de formes plus courtes mais fonctionnelles de la protéine CEP290 qui peuvent être délivrées aux photorécepteurs en utilisant les virus approuvés pour un usage clinique.

La thérapie génique qui implique CRISPR promet une correction permanente et une période de récupération considérablement réduite. Un inconvénient de l’approche CRISPR est la possibilité d’un effet hors cible dans lequel une autre région de l’ADN de la cellule est modifiée, ce qui pourrait provoquer des effets secondaires indésirables, comme le cancer. Cependant, de nouvelles stratégies améliorées ont rendu cette probabilité très faible.

Bien que l’étude CRISPR porte sur une mutation spécifique du CEP290, je pense que l’utilisation de la technologie CRISPR dans le corps est passionnante et constitue un pas de géant. Je sais que ce traitement est dans une phase précoce, mais il est clairement prometteur. Dans mon esprit, ainsi que dans celui de nombreux autres scientifiques, l’innovation thérapeutique médiée par CRISPR est absolument immense et prometteuse.

Une image infrarouge d’un homme et d’un chien. Des chercheurs allemands et suisses ont montré qu’ils pouvaient doter des souris vivantes de ce type de vision.Joseph Giacomin/Getty Images

Plus de moyens pour lutter contre la cécité – Dans une autre étude qui vient d’être publiée dans la revue Science, des scientifiques allemands et suisses ont mis au point une technologie révolutionnaire, qui permet aux rétines de souris et d’humains de détecter les rayons infrarouges. Cette capacité pourrait être utile aux patients souffrant d’une perte de photorécepteurs et de la vue.

Les chercheurs ont démontré cette approche, inspirée de la capacité des serpents et des chauves-souris à voir la chaleur, en dotant des souris et des rétines humaines post-mortem d’une protéine qui devient active en réponse à la chaleur. La lumière infrarouge est une lumière émise par des objets chauds qui se situe au-delà du spectre visible.

La chaleur réchauffe une particule d’or spécialement conçue que les chercheurs ont introduite dans la rétine. Cette particule se lie à la protéine et l’aide à convertir le signal thermique en signaux électriques qui sont ensuite envoyés au cerveau.

À l’avenir, d’autres recherches seront nécessaires pour affiner la capacité des protéines sensibles aux infrarouges à différentes longueurs d’onde de lumière qui amélioreront également la vision restante.

Cette approche est encore testée sur des animaux et sur des tissus rétiniens en laboratoire. Mais toutes les approches suggèrent qu’il pourrait être possible soit de restaurer, soit d’améliorer, soit de fournir aux patients des formes de vision utilisées par d’autres espèces.

Cet article a été initialement publié sur The Conversation par Hemant Khanna de la faculté de médecine de l’Université du Massachusetts. Lisez l’article original ici.

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