Comment le foie affecte l’insuline et vice versa : Partie 1 Métabolisme des glucides

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Le corps humain est capable de maintenir un contrôle étroit de la glycémie malgré une consommation, une production et une utilisation variables du glucose. Deux acteurs clés impliqués dans le maintien de l’homéostasie du glucose sont le foie et l’hormone insuline qui s’influencent mutuellement par divers mécanismes directs et indirects….

Physiologie de l’insuline et métabolisme par le foie

L’insuline est produite par les cellules β du pancréas en réponse à des concentrations élevées de glucose dans le sang. Le transporteur GLUT2 sur la membrane plasmique des cellules β permet la libre circulation du glucose.1 Une fois à l’intérieur de la cellule, le glucose est phosphorylé par la glucokinase en glucose-6-phosphate, ce qui piège efficacement le glucose dans la cellule. Ensuite, le processus de glycolyse produit une augmentation de l’adénosine triphosphate (ATP), qui bloque les canaux K+ dépendants de l’ATP dans la membrane de la cellule β. La dépolarisation cellulaire qui en résulte permet au Ca2+ de pénétrer dans la cellule, ce qui déclenche l’exocytose des granules contenant l’insuline.2 L’insuline fait ensuite son chemin vers les tissus cibles pour affecter les processus anaboliques et cataboliques avant de subir un métabolisme.

Les deux principaux organes qui éliminent principalement l’insuline de la circulation sont le foie et le rein. Chez un patient non diabétique, le foie élimine environ 60 % de l’insuline endogène via la veine porte hépatique, tandis que le rein en élimine environ 35 à 40 %. Chez les patients diabétiques qui dépendent d’injections sous-cutanées d’insuline, ce rapport est inversé ; le rein élimine jusqu’à 60 % de l’insuline exogène et le foie n’en élimine pas plus de 30-40 %.3

L’insuline stimule le stockage du glycogène dans le foie

Le principal transporteur de glucose dans les muscles, les tissus adipeux et d’autres tissus cibles est le transporteur GLUT4. Lorsque l’insuline se lie aux récepteurs de l’insuline à la surface des cellules cibles, elle stimule la translocation des transporteurs GLUT4 des vésicules de stockage vers la membrane plasmique. Lorsque la concentration de glucose diminue et que la quantité d’insuline circulante diminue, les transporteurs GLUT4 repartent de la membrane plasmique vers les vésicules de stockage pour attendre un nouveau signal d’insuline. Contrairement à ces autres tissus, le transport du glucose dans le foie ne dépend pas du transporteur GLUT44. Au lieu de cela ; le foie s’appuie sur un autre transporteur qui ne dépend pas de l’insuline.
Une fois le glucose transporté à l’intérieur des hépatocytes, l’insuline stimule la synthèse du glycogène par le mécanisme suivant :

  • Activation de l’enzyme hexokinase = phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate
  • Activation de la glycogène synthase = allongement de la chaîne de glycogène5
L’insuline inhibe la production de glucose par le foie

La synthèse du glucose par le foie est complexe et dépend de la disponibilité des précurseurs gluconéogènes, de l’état nutritionnel et de l’influence hormonale. L’insuline exerce des actions inhibitrices sur les enzymes clés suivantes :

  • Phosphénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) = catalyse l’étape limitant le taux de gluconéogenèse
  • Glucose-6-Phosphatase (G-6-Pase) = étape finale de la gluconéogenèse (production de glucose libre)

Un autre élément clé est l’effet inhibiteur de l’insuline sur la glycogénolyse.5 Bien que les mécanismes exacts n’aient pas été complètement élucidés, l’insuline inhibe directement la glycogénolyse, surtout à faible concentration. En outre, l’insuline diminue profondément la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas.5 Cette baisse de la sécrétion de glucagon diminue l’activation de la glycogénolyse (ainsi que de la néoglucogenèse).

Ces actions entraînent une baisse de la production de glucose par le foie et soulignent l’importance des effets régulateurs de l’insuline sur la production hépatique de glucose. Il est facile de voir comment la résistance à l’insuline dans le foie est une cause majeure de l’hyperglycémie à jeun, auquel cas, le foie déverse essentiellement le glucose dans la circulation sanguine sans régulation.

Hypoglycémie induite par l’éthanol chez les patients prenant de l’insuline ou des sécrétagogues de l’insuline

Le métabolisme de l’alcool se produit principalement dans le foie et commence par l’enzyme alcool déshydrogénase qui transforme l’éthanol en acétaldéhyde, qui est ensuite transformé en acide acétique6. Ce processus ne se produit toutefois pas sans contrepartie. Le métabolisme de l’alcool supprime l’oxydation d’autres nutriments clés et a un impact sur le métabolisme du glucose de la manière suivante7 :

  • inhibe la gluconéogenèse et la glycogénolyse
  • supprime le métabolisme de l’insuline
  • inhibe la bêta-oxydation des acides gras

La plupart des études menées chez des patients diabétiques de type II qui consomment de façon aiguë de l’alcool à l’état non gras ne montrent pas de risque accru d’hypoglycémie. Cependant, chez les sujets diabétiques de type II traités par des médicaments antidiabétiques oraux qui ciblent la sécrétion d’insuline (par exemple, les sulfonylurées), un risque plus élevé d’hypoglycémie semble être présent.7 En outre, chez les diabétiques de type II qui utilisent des injections d’insuline, les mêmes résultats sont probables, mais actuellement il n’y a pas assez d’études pour confirmer ces effets. Chez les patients diabétiques de type I qui consomment de l’alcool, la plupart des études confirment que les effets bien connus de l’hypoglycémie sont dus à l’altération des hormones de contre-régulation impliquées dans les réponses précoces pour détecter l’hypoglycémie.8

Ces effets peuvent ne pas être problématiques chez les individus en bonne santé car le corps est toujours capable de compenser et de maintenir un glucose plasmatique stable. Cependant, chez certains patients, le risque d’hypoglycémie peut être augmenté en raison de facteurs tels que la quantité d’alcool consommée et l’utilisation d’insuline ou de sécrétagogues d’insuline (par exemple, les méglitinides &sulfonylurées).

Rester à l’écoute pour Comment le foie affecte l’insuline et vice versa – partie 2 Obésité et métabolisme lipidique

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al : L’insuline supprime de façon aiguë la production de glucose par des effets périphériques et hépatiques chez les chiens normaux. Am J Physiol 1998 ; 274:E346-E356

2 Lewis GF, Vranic M, Giacca A : Glucagon enhance the direct suppressive effect of insulin on hepatic glucose production in humans. Am J Physiol 1997 ; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al : Mécanisme par lequel le glucose et l’insuline inhibent la glycogénolyse hépatique nette chez les humains. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas et Dieter Schmoll. Nouveaux concepts dans la régulation par l’insuline de la gluconéogenèse hépatique. Am J Physiol Endocrinol Metab 285 : E685-E692, 2003 ; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Effet de la consommation d’alcool sur le diabète sucré : une revue systématique. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K : Alcool et diabète de type 2. A review. Nutrition, métabolisme & Maladies cardiovasculaires (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Day after the night before : influence of evening alcohol on risk of hypoglycemia in patients with type1 diabetes. DiabetesCare2005Jul;28(7) : 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, candidats PharmD, University of Florida College of Pharmacy ont également contribué à cet article

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