Miten maksa vaikuttaa insuliiniin ja päinvastoin: Osa 1 Hiilihydraattien aineenvaihdunta

Jaa

  • Twitter
  • LinkedIn

Ihmiselimistö pystyy ylläpitämään tiukkaa veren glukoosipitoisuuden hallintaa glukoosin vaihtelevasta kulutuksesta, tuotannosta ja käytöstä huolimatta. Glukoosihomeostaasin ylläpitämiseen osallistuvat kaksi keskeistä toimijaa ovat maksa ja insuliinihormoni, jotka vaikuttavat toisiinsa erilaisten suorien ja epäsuorien mekanismien kautta….

Insuliinin fysiologia ja aineenvaihdunta maksassa

Insuliinia tuottavat haiman β-solut vasteena kohonneeseen veren glukoosipitoisuuteen. GLUT2-kuljettaja β-solujen plasmakalvolla mahdollistaa glukoosin vapaan liikkumisen.1 Kun glukoosi on päässyt solun sisään, glukokinaasi fosforyloi sen glukoosi-6-fosfaatiksi, mikä sitoo glukoosin tehokkaasti solun sisään. Tämän jälkeen glykolyysiprosessi tuottaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) lisääntymistä, mikä estää ATP:stä riippuvaiset K+-kanavat β-solukalvolla. Tästä johtuva solun depolarisaatio mahdollistaa Ca2+:n pääsyn soluun, mikä käynnistää insuliinia sisältävien rakeiden eksosytoosin.2 Tämän jälkeen insuliini kulkeutuu kohdekudoksiin vaikuttamaan anabolisiin ja katabolisiin prosesseihin, ennen kuin se metaboloituu.

Kaksi tärkeintä elintä, jotka pääasiassa poistavat insuliinin verenkierrosta, ovat maksa ja munuaiset. Ei-diabeettisella potilaalla maksa poistaa noin 60 % endogeenisesta insuliinista maksan porttilaskimon kautta, kun taas munuaiset poistavat noin 35-40 %. Diabeetikoilla, jotka ovat riippuvaisia ihonalaisista insuliinipistoksista, tämä suhde on päinvastainen; munuaiset puhdistavat jopa 60 % eksogeenisesta insuliinista ja maksa poistaa enintään 30-40 %.3

Insuliini stimuloi glykogeenin varastointia maksassa

Lihaksen, rasvakudoksen ja muiden kohdekudosten tärkein glukoosin kuljettaja on GLUT4-kuljettaja. Kun insuliini sitoutuu kohdesolujen pinnalla oleviin insuliinireseptoreihin, se stimuloi GLUT4-kuljettajien translokaatiota varastointivesiikeistä plasmakalvolle. Kun glukoosipitoisuudet laskevat ja kiertävän insuliinin määrä vähenee, GLUT4-transportterit siirtyvät plasmakalvolta takaisin varastointivesikkeliin odottamaan tulevaa insuliinisignaalia. Toisin kuin näissä muissa kudoksissa, glukoosin kuljetus maksaan ei ole riippuvainen GLUT4-kuljettajasta.4 Sen sijaan maksa luottaa toiseen kuljettajaan, joka ei ole riippuvainen insuliinista.
Kun glukoosi on kuljetettu hepatosyyttien sisään, insuliini stimuloi glykogeenisynteesiä seuraavalla mekanismilla:

  • Heksokinaasientsyymin aktivoituminen = glukoosin fosforylointi glukoosi-6-fosfaatiksi
  • Glykogeenisyntaasin aktivoituminen = glykogeeniketjun pidentyminen5

Insuliini estää glukoosin tuotantoa maksassa

Maksan glukoosisynteesi on monimutkainen ja riippuu glukoneogeenisten esiasteiden saatavuudesta, ravitsemustilasta ja hormonaalisesta vaikutuksesta. Insuliini vaikuttaa inhiboivasti seuraaviin keskeisiin entsyymeihin:

  • Fosfoenolipyruvaattikarboksykinaasi (PEPCK) = katalysoi glukoneogeneesin nopeutta rajoittavaa vaihetta
  • Glukoosi-6-fosfataasi (G-6-Paasi) = glukoneogeneesin loppuvaihe (vapaan glukoosin tuottaminen)

Toinen avaintekijä on insuliinin estävä vaikutus glykogenolyysiin.5 Vaikka tarkkoja mekanismeja ei ole täysin selvitetty, insuliini estää suoraan glykogenolyysiä, erityisesti pieninä pitoisuuksina. Lisäksi insuliini vähentää merkittävästi haiman alfasolujen glukagonin eritystä.5 Tämä glukagonin erityksen väheneminen vähentää glykogenolyysin (sekä glukoneogeneesin) aktivoitumista.

Nämä vaikutukset johtavat glukoosin tuotannon vähenemiseen maksassa ja korostavat insuliinin säätelyvaikutusten merkitystä maksan glukoosin tuotantoon. On helppo nähdä, miten maksan insuliiniresistenssi on merkittävä syy paastohyperglykemiaan, jolloin maksa lähinnä dumppaa glukoosia verenkiertoon säätelemättömänä.

Etanolin aiheuttama hypoglykemia insuliinia tai insuliinin salpaajia käyttävillä potilailla

Alkoholien aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa, ja se alkaa alkoholidehydrogenaasientsyymillä, joka muuttaa etanolin asetaldehydiksi, joka sitten muuttuu etikkahapoksi.6 Tämä prosessi ei kuitenkaan tapahdu ilman kompromisseja. Alkoholin aineenvaihdunta tukahduttaa muiden keskeisten ravintoaineiden hapettumista ja vaikuttaa glukoosiaineenvaihduntaan seuraavilla tavoilla7:

  • estää glukoneogeneesiä ja glykogenolyysiä
  • suppressoi insuliinin aineenvaihduntaa
  • estää rasvahappojen beeta-oksidaatiota

Useimmissa tutkimuksissa, jotka on tehty tyypin II diabeetikoilla, jotka nauttivat akuutisti alkoholia paastoamatta, ei ole havaittavissa lisääntynyttä hypoglykemian riskiä. Tyypin II diabeetikoilla, joita hoidetaan suun kautta otettavilla diabeteslääkkeillä, jotka kohdistuvat insuliinin eritykseen (esim. sulfonyyliurea), näyttää kuitenkin olevan suurempi hypoglykemian riski.7 Lisäksi insuliinipistoksia käyttävillä tyypin II diabeetikoilla samat tulokset ovat todennäköisiä, mutta tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimuksia näiden vaikutusten vahvistamiseksi. Tyypin I diabeetikoilla, jotka käyttävät alkoholia, useimmat tutkimukset vahvistavat, että tunnetut hypoglykemiavaikutukset johtuvat hypoglykemian havaitsemiseen liittyviin varhaisiin reaktioihin osallistuvien vastavaikuttajahormonien heikkenemisestä.8

Nämä vaikutukset eivät välttämättä ole ongelmallisia terveillä henkilöillä, koska elimistö kykenee edelleen kompensoimaan ja pitämään plasman glukoosipitoisuuden vakaana. Tietyillä potilailla hypoglykemian riski voi kuitenkin lisääntyä sellaisten tekijöiden vuoksi kuin nautitun alkoholin määrä ja insuliinin tai insuliinin eritystä edistävien aineiden (esim. meglitinidit & sulfonyyliureat) käyttö.

Stay tuned for Miten maksa vaikuttaa insuliiniin ja päinvastoin – osa 2 Lihavuus ja rasva-aineenvaihdunta

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: Insulin acutely suppresses glucose production by both peripheral and hepatic effects in normal dogs. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: Glukagoni tehostaa insuliinin suoraa suppressiivista vaikutusta maksan glukoosituotantoon ihmisillä. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas ja Dieter Schmoll. Uudet käsitteet maksan glukoneogeneesin insuliinisäätelyssä. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Alkoholinkäytön vaikutus diabetes mellitukseen: systemaattinen katsaus. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcohol and type 2 diabetes. A review. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Päivä edellisillan jälkeen: ilta-alkoholin vaikutus hypoglykemian riskiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, PharmD Kandidaatit, University of Florida College of Pharmacy osallistuivat myös tähän artikkeliin

.

Jätä kommentti