Los investigadores avanzan hacia la curación de la ceguera

En los últimos meses, incluso cuando nuestra atención se ha centrado en el brote de coronavirus, ha habido una serie de avances científicos en el tratamiento de enfermedades que causan ceguera.

Investigadores de Editas Medicine, con sede en Estados Unidos, y de Allergan, con sede en Irlanda, han administrado CRISPR por primera vez a una persona con una enfermedad genética. Este tratamiento histórico utiliza el enfoque CRISPR para una mutación específica en un gen vinculado a la ceguera infantil. La mutación afecta al funcionamiento del compartimento del ojo que detecta la luz, llamado retina, y provoca la pérdida de las células que la detectan.

Según la Organización Mundial de la Salud, al menos 2.200 millones de personas en el mundo tienen alguna forma de discapacidad visual. En Estados Unidos, unas 200.000 personas padecen formas hereditarias de enfermedades de la retina para las que no hay cura. Pero las cosas han empezado a cambiar definitivamente. Ahora podemos ver la luz al final del túnel.

Soy investigador de oftalmología y ciencias visuales y me interesan especialmente estos avances porque mi laboratorio se centra en el diseño de enfoques de terapia génica nuevos y mejorados para tratar las formas hereditarias de ceguera.

El ojo como campo de pruebas de CRISPR – La terapia génica consiste en insertar la copia correcta de un gen en las células que tienen un error en la secuencia genética de ese gen, recuperando la función normal de la proteína en la célula. El ojo es un órgano ideal para probar nuevos enfoques terapéuticos, incluido el CRISPR. Esto se debe a que el ojo es la parte más expuesta de nuestro cerebro y, por lo tanto, es fácilmente accesible.

La segunda razón es que el tejido de la retina en el ojo está protegido del mecanismo de defensa del cuerpo, que de otro modo consideraría el material inyectado utilizado en la terapia génica como extraño y montaría una respuesta de ataque defensivo. Dicha respuesta destruiría los beneficios asociados al tratamiento.

En los últimos años, los estudios de terapia génica más avanzados allanaron el camino hacia el primer fármaco de terapia génica aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Luxturna TM, para una devastadora enfermedad de ceguera infantil, la amaurosis congénita de Leber de tipo 2.

Esta forma de amaurosis congénita de Leber está causada por mutaciones en un gen que codifica una proteína llamada RPE65. La proteína participa en reacciones químicas necesarias para detectar la luz. Las mutaciones disminuyen o eliminan la función del RPE65, lo que provoca nuestra incapacidad para detectar la luz: la ceguera.

El método de tratamiento desarrollado simultáneamente por grupos de la Universidad de Pensilvania y del University College de Londres y el Moorefields Eye Hospital consistió en insertar una copia sana del gen mutado directamente en el espacio entre la retina y el epitelio pigmentado de la retina, el tejido situado detrás de la retina donde tienen lugar las reacciones químicas. Este gen ayudó a la célula del epitelio pigmentado de la retina a producir la proteína que faltaba y que es disfuncional en los pacientes.

Aunque los ojos tratados mostraron una mejora de la visión, medida por la capacidad del paciente de recorrer una carrera de obstáculos con diferentes niveles de luz, no es una solución permanente. Esto se debe a la falta de tecnologías que puedan fijar el código genético mutado en el ADN de las células del paciente.

Una nueva tecnología para borrar la mutación – Últimamente, los científicos han estado desarrollando una nueva y poderosa herramienta que está llevando la biología y la ingeniería genética a la siguiente fase. Esta revolucionaria tecnología de edición de genes, denominada CRISPR, permite a los investigadores editar directamente el código genético de las células del ojo y corregir la mutación causante de la enfermedad.

Los niños que padecen la enfermedad amaurosis congénita de Leber de tipo 10 sufren una pérdida de visión progresiva que comienza ya con un año de edad. Esta forma específica de amaurosis congénita de Leber está causada por un cambio en el ADN que afecta a la capacidad del gen -llamado CEP290- para fabricar la proteína completa. La pérdida de la proteína CEP290 afecta a la supervivencia y a la función de nuestras células sensibles a la luz, denominadas fotorreceptores.

Una estrategia de tratamiento consiste en administrar la forma completa del gen CEP290 utilizando un virus como vehículo de administración. Pero el gen CEP290 es demasiado grande para ser una carga para los virus. Así que se necesitaba otro enfoque. Una estrategia consistía en fijar la mutación mediante el uso de CRISPR.

Los científicos de Editas Medicine demostraron por primera vez la seguridad y la prueba del concepto de la estrategia CRISPR en células extraídas de una biopsia de piel de un paciente y en animales primates no humanos.

Estos estudios condujeron a la formulación del primer ensayo clínico de terapia génica CRISPR en humanos. Este ensayo de fase 1 y fase 2 evaluará finalmente la seguridad y la eficacia de la terapia CRISPR en 18 pacientes con amaurosis congénita de Leber de tipo 10. Los pacientes reciben una dosis de la terapia mientras están anestesiados, cuando el cirujano de retina utiliza un endoscopio, una aguja y una jeringa para inyectar la enzima CRISPR y los ácidos nucleicos en la parte posterior del ojo, cerca de los fotorreceptores.

Para asegurarse de que el experimento funciona y es seguro para los pacientes, el ensayo clínico ha reclutado a personas con la enfermedad en fase avanzada y sin esperanza de recuperar la visión. Los médicos también están inyectando las herramientas de edición CRISPR en un solo ojo.

Una nueva estrategia de terapia génica CEP290 – Un proyecto en curso en mi laboratorio se centra en el diseño de un enfoque de terapia génica para el mismo gen CEP290. A diferencia del enfoque CRISPR, que sólo puede dirigirse a una mutación específica a la vez, mi equipo está desarrollando un enfoque que funcionaría para todas las mutaciones de CEP290 en la amaurosis congénita de Leber de tipo 10.

Este enfoque implica el uso de formas más cortas, pero funcionales, de la proteína CEP290 que pueden ser entregadas a los fotorreceptores utilizando los virus aprobados para uso clínico.

La terapia génica que implica CRISPR promete una solución permanente y un período de recuperación significativamente reducido. Uno de los inconvenientes del enfoque CRISPR es la posibilidad de que se produzca un efecto fuera del objetivo en el que se edite otra región del ADN de la célula, lo que podría causar efectos secundarios no deseados, como el cáncer. Sin embargo, las estrategias nuevas y mejoradas han hecho que esta probabilidad sea muy baja.

Aunque el estudio CRISPR es para una mutación específica en el CEP290, creo que el uso de la tecnología CRISPR en el cuerpo es emocionante y supone un gran salto. Sé que este tratamiento está en una fase inicial, pero es claramente prometedor. En mi opinión, así como en la de muchos otros científicos, la innovación terapéutica mediada por CRISPR es absolutamente prometedora.

Una imagen infrarroja de un hombre y un perro. Investigadores alemanes y suizos han demostrado que pueden dotar a ratones vivos de este tipo de visión.Joseph Giacomin/Getty Images

Más formas de atajar la ceguera – En otro estudio que se acaba de publicar en la revista Science, científicos alemanes y suizos han desarrollado una tecnología revolucionaria, que permite a ratones y retinas humanas detectar la radiación infrarroja. Esta capacidad podría ser útil para los pacientes que sufren la pérdida de fotorreceptores y de la vista.

Los investigadores demostraron este método, inspirado en la capacidad de las serpientes y los murciélagos para ver el calor, dotando a los ratones y a las retinas humanas postmortem de una proteína que se activa en respuesta al calor. La luz infrarroja es la luz emitida por los objetos calientes que está más allá del espectro visible.

El calor calienta una partícula de oro especialmente diseñada que los investigadores introdujeron en la retina. Esta partícula se une a la proteína y la ayuda a convertir la señal de calor en señales eléctricas que luego se envían al cerebro.

En el futuro, se necesitan más investigaciones para ajustar la capacidad de las proteínas sensibles a los infrarrojos a diferentes longitudes de onda de la luz que también mejoren el resto de la visión.

Este enfoque todavía se está probando en animales y en el tejido de la retina en el laboratorio. Pero todos los enfoques sugieren que podría ser posible restaurar, mejorar o proporcionar a los pacientes formas de visión utilizadas por otras especies.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation por Hemant Khanna en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Lea el artículo original aquí.

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