Cómo afecta el hígado a la insulina y viceversa: Parte 1 Metabolismo de los carbohidratos

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El cuerpo humano es capaz de mantener un estricto control de la glucosa en sangre a pesar de que el consumo, la producción y la utilización de la glucosa varían. Dos actores clave implicados en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa son el hígado y la hormona insulina, que se afectan mutuamente a través de diversos mecanismos directos e indirectos….

Fisiología y metabolismo de la insulina en el hígado

La insulina es producida por las células β del páncreas en respuesta a concentraciones elevadas de glucosa en sangre. El transportador GLUT2 de la membrana plasmática de las células β permite el libre movimiento de la glucosa.1 Una vez en el interior de la célula, la glucosa es fosforilada por la glucoquinasa hasta convertirse en glucosa-6-fosfato, lo que atrapa la glucosa dentro de la célula. A continuación, el proceso de glucólisis produce un aumento del trifosfato de adenosina (ATP), que bloquea los canales de K+ dependientes del ATP en la membrana de la célula β. La despolarización celular resultante permite la entrada de Ca2+ en la célula, lo que desencadena la exocitosis de los gránulos que contienen insulina.2 A continuación, la insulina se dirige a los tejidos diana para afectar a los procesos anabólicos y catabólicos antes de someterse al metabolismo.

Los dos órganos principales que eliminan predominantemente la insulina de la circulación son el hígado y el riñón. En un paciente no diabético, el hígado elimina alrededor del 60% de la insulina endógena a través de la vena porta hepática, mientras que el riñón elimina alrededor del 35-40%. En los pacientes diabéticos que dependen de las inyecciones subcutáneas de insulina, esta proporción se invierte; el riñón elimina hasta el 60% de la insulina exógena y el hígado no más del 30-40%.3

La insulina estimula el almacenamiento de glucógeno en el hígado

El principal transportador de glucosa en el músculo, el tejido adiposo y otros tejidos diana es el transportador GLUT4. Cuando la insulina se une a los receptores de insulina en la superficie de las células diana, estimula la translocación de los transportadores GLUT4 desde las vesículas de almacenamiento a la membrana plasmática. Cuando las concentraciones de glucosa se reducen y la cantidad de insulina circulante disminuye, los transportadores GLUT4 vuelven a las vesículas de almacenamiento desde la membrana plasmática a la espera de futuras señales de insulina. A diferencia de estos otros tejidos, el transporte de glucosa en el hígado no depende del transportador GLUT4.4 En cambio, el hígado depende de otro transportador que no depende de la insulina.
Una vez que la glucosa es transportada al interior de los hepatocitos, la insulina estimula la síntesis de glucógeno mediante el siguiente mecanismo:

  • Activación de la enzima hexoquinasa = fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato
  • Activación de la glucógeno sintasa = alargamiento de la cadena de glucógeno5
La insulina inhibe la producción de glucosa por el hígado

La síntesis de glucosa del hígado es compleja y depende de la disponibilidad de precursores gluconeogénicos, el estado nutricional y la influencia hormonal. La insulina ejerce acciones inhibitorias sobre las siguientes enzimas clave:

  • Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) = cataliza el paso limitador de la gluconeogénesis
  • Glucosa-6-Fosfatasa (G-6-Pasa) = paso final de la gluconeogénesis (producción de glucosa libre)

Otro elemento clave son los efectos inhibidores de la insulina sobre la glucogenólisis.5 Aunque los mecanismos exactos no han sido totalmente dilucidados, la insulina inhibe directamente la glucogenólisis, especialmente a bajas concentraciones. Además, la insulina disminuye profundamente la secreción de glucagón por parte de las células alfa del páncreas.5 Esta disminución de la secreción de glucagón disminuye la activación de la glucogenólisis (así como la gluconeogénesis).

Estas acciones dan lugar a una menor producción de glucosa por parte del hígado y ponen de manifiesto la importancia de los efectos reguladores de la insulina sobre la producción de glucosa hepática. Es fácil ver cómo la resistencia a la insulina en el hígado es una de las principales causas de la hiperglucemia en ayunas, en cuyo caso, el hígado esencialmente vierte la glucosa en el torrente sanguíneo sin regulación.

Hipoglucemia inducida por etanol en pacientes que toman insulina o secretagogos de insulina

El metabolismo del alcohol se produce principalmente en el hígado y comienza con la enzima alcohol deshidrogenasa que convierte el etanol en acetaldehído, que a su vez se convierte en ácido acético.6 Sin embargo, este proceso se produce no sin contrapartidas. El metabolismo del alcohol suprime la oxidación de otros nutrientes clave e impacta en el metabolismo de la glucosa de las siguientes maneras7:

  • inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis
  • suprime el metabolismo de la insulina
  • inhibe la beta-oxidación de los ácidos grasos

La mayoría de los estudios realizados en pacientes diabéticos de tipo II que consumen alcohol de forma aguda en estado de no ayuno no muestran un mayor riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, en los sujetos diabéticos de tipo II tratados con medicamentos antidiabéticos orales que se dirigen a la secreción de insulina (p. ej., sulfonilurea) parece existir un mayor riesgo de hipoglucemia.7 Además, en los diabéticos de tipo II que utilizan inyecciones de insulina es probable que se produzcan los mismos resultados, pero en la actualidad no existen suficientes estudios para confirmar estos efectos. En los pacientes diabéticos de tipo I que consumen alcohol, la mayoría de los estudios confirman que los conocidos efectos de la hipoglucemia se deben a la alteración de las hormonas contrarreguladoras que intervienen en las respuestas tempranas para detectar la hipoglucemia.8

Estos efectos pueden no ser problemáticos en individuos sanos, ya que el organismo sigue siendo capaz de compensar y mantener una glucosa plasmática estable. Sin embargo, en ciertos pacientes el riesgo de hipoglucemia puede aumentar debido a factores como la cantidad de alcohol consumido y el uso de insulina o secretagogos de insulina (por ejemplo, meglitinidas &sulfonilureas).

Manténgase en sintonía para Cómo afecta el hígado a la insulina y viceversa – parte 2 Obesidad y metabolismo de los lípidos

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: La insulina suprime de forma aguda la producción de glucosa por efectos tanto periféricos como hepáticos en perros normales. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: El glucagón potencia el efecto supresor directo de la insulina sobre la producción hepática de glucosa en humanos. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas y Dieter Schmoll. Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Efecto del consumo de alcohol en la diabetes mellitus: una revisión sistemática. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcohol y diabetes tipo 2. Una revisión. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Day after the night before: influence of evening alcohol on risk of hypoglycemia in patients with type1 diabetes. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, Candidatos a Farmacéuticos de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida también contribuyeron a este artículo

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