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Diskussion

Angesichts der höheren Kosten von IVIg im Vergleich zu TPE ist eine Neubewertung ihres klinischen Nutzens und der damit verbundenen Nebenwirkungen relevant. Die Guillain-Barré-Syndrom-Studiengruppe hat erstmals die Wirksamkeit der TPE nachgewiesen, als 245 Patienten an 21 nordamerikanischen Behandlungsstandorten nach dem Zufallsprinzip entweder fünf bis sechs Plasmavolumenaustausche über 14 Tage oder „best supportive care“ erhielten. In dieser Studie verzeichnete die TPE-Gruppe eine kürzere mediane Zeit bis zur Verbesserung um einen Grad (19 vs. 40 Tage; p < 0,001), einen höheren Prozentsatz von Patienten, die sich nach 4 Wochen um einen Grad verbessert hatten (59% vs. 39%, p < 0,01), eine kürzere Zeit bis zum Gehen ohne fremde Hilfe (53 vs. 85 Tage; p < 0,001) und eine kürzere durchschnittliche Zeit mit Unterstützung durch ein Beatmungsgerät (24 vs. 48 Tage, p < 0,01). Bei der Komplikationshäufigkeit zeigten TPE und unterstützende Pflege keinen Unterschied. Eine Überprüfung von sechs klinischen Studien (649 Patienten) in einer Cochrane-Datenbank bestätigte, dass die TPE der unterstützenden Behandlung in Bezug auf mehrere funktionelle Ergebnisse überlegen ist. Die TPE wurde mit weniger schweren Folgeerscheinungen nach einem Jahr, weniger infektiösen Ereignissen und weniger Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht als die unterstützende Behandlung. Die Gutachter kamen zu dem Schluss, dass die TPE „die erste und einzige Behandlung ist, die der alleinigen unterstützenden Behandlung nachweislich überlegen ist“ und als Standard angesehen werden sollte, an dem neue Behandlungen gemessen werden sollten.

Die TPE diente daher als Standardbehandlungsarm für zwei große randomisierte Studien, in denen der Einsatz von IVIg bei Patienten mit schwerem GBS untersucht wurde. Im Jahr 1992 randomisierte die niederländische Guillain-Barré-Studiengruppe 147 Patienten auf fünf bis sechs TPEs oder fünf tägliche IVIg-Infusionen von 0,4 g/kg. Der Einsatz von IVIg war mit einer kürzeren mittleren Zeitspanne bis zur Verbesserung um einen Grad und einem signifikant höheren Prozentsatz von Patienten verbunden, die sich nach vier Wochen um einen oder mehrere Grade verbesserten. Bei der dreimonatigen Untersuchung wurde jedoch kein signifikanter Unterschied bei diesem primären Ergebnis festgestellt. Bemerkenswert ist, dass in dieser Studie die mit TPE behandelten Patienten nicht besser abschnitten als die Patienten in der Studie der Guillain-Barré-Syndrom-Studiengruppe, die eine unterstützende Behandlung erhielten. In der Folge wurde festgestellt, dass die niederländische Guillain-Barré-Studiengruppe die beiden Therapien nicht angemessen miteinander verglichen hat. Die Definition von Funktionsgrad 3 als „in der Lage, ≥10 m mit einer Gehhilfe oder Unterstützung zu gehen“ führte dazu, dass Patienten in die Studie aufgenommen wurden, die von der Guillain-Barré-Syndrom-Studiengruppe als Funktionsgrad 2 eingestuft worden wären. Die Aufnahme von weniger schwer betroffenen GBS-Patienten könnte die Wirksamkeit der TPE verschleiert haben. Noch besorgniserregender war die unzureichende Abstimmung zwischen den Behandlungsgruppen der Studie. Die TPE-Gruppe war älter, und 41 % der Probanden hatten bei Studienbeginn verminderte zusammengesetzte Muskelpotenziale. Im Vergleich dazu war die IVIg-Gruppe jünger und wies nur bei 27 % der Patienten ein vermindertes zusammengesetztes Muskelpotenzial auf. Alter und verminderte zusammengesetzte Muskelpotenziale sind die beiden zuverlässigsten negativen Prognosefaktoren für das Ansprechen auf TPE bei GBS. Ähnliche Probleme mit der Gleichwertigkeit der TPE- und IVIg-Gruppen wurden auch in einer neueren Studie von Alshekhlee et al. gesehen, in der die Patienten, die TPE erhielten, älter waren und höhere Komplikationsraten und, nicht überraschend, höhere Sterblichkeitsraten aufwiesen.

Die zweite größere Studie der Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group fand eine Gleichwertigkeit zwischen IVIg und TPE bei den Patienten in Bezug auf mehrere Behinderungsparameter, mit gleich niedrigen Raten von Behandlungskomplikationen und der Anzahl der Todesfälle. Obwohl die TPE theoretisch das Infektions- und Blutungsrisiko durch die Entfernung von Immunglobulinen und Gerinnungsfaktoren erhöhen könnte, traten beide Nebenwirkungen in der TPE-Gruppe im Vergleich zur IVIg-Gruppe weder in dieser Studie noch in Studien zur TPE im Vergleich zur unterstützenden Behandlung häufiger auf.

Tabelle44 zeigt die mit der TPE- und IVIg-Behandlung verbundenen Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungsprofile sind hinsichtlich des Schweregrads und der Häufigkeit der leichten und schweren Reaktionen ähnlich. Die Profile unterscheiden sich in Bezug auf die Art der Reaktionen und die ihnen zugrunde liegende Pathophysiologie.

Tabelle 4

Neben-Wirkungsprofile der intravenösen Immunglobulininfusion und des therapeutischen Plasmaaustauschs

Intravenöse Immunglobulin Infusion Therapeutischer Plasmaaustausch
Mild (häufig) Mild (häufig)
Fieber Fieber
Gesichtsrötung Parästhesien aufgrund von Hypokalzämie
Malaise Hämatom an der Stelle des Gefäßzugangs
Kopfschmerzen Blutungen an der Stelle des Gefäßzugangs
Schüttelfrost Muskelkrämpfe aufgrund von Hypokalzämie
Myalgie Übelkeit
Müdigkeit Erbrechen
Atemnot Blässe
Rückenschmerzen Diaphorese
Bauchschmerzen Hypotonie
Übelkeit Tachykardie
Erbrechen Urtikaria
Durchfall Pruritis
Hypotonie Hypofibrinogenämie
Tachykardie
Urtikaria
Pruritis
Pseudohyponatriämie
Schwere (selten) Schwere (selten)
Anaphylaxie Anaphylaxie
Akutes Nierenversagen Luftembolie
Thromboembolische Ereignisse Rhythmusstörungen
Schlaganfall Hämolyse
Myokardinfarkt Thrombozytopenie
Tiefe Venenthrombose Transfusionsbedingte akute Lungenverletzungen
Aseptische Meningitis Pneumothorax aufgrund einer zentralen Leitung
Progressive Neurodegeneration Hemothorax aufgrund einer zentralen Leitung
Serumkrankheit Tetanie
Hämolyse
Neutropenie
Transfusionsbedingte akute Lungenverletzungen
Uveitis
Leukozytoklastische Vaskulitis
Erythema multiforme

Die Häufigkeit von unerwünschten Komplikationen im Zusammenhang mit TPE wurde in 4.75% bis 36% der Verfahren auf. Die überwiegende Mehrheit der Reaktionen ist mild, leicht zu behandeln und selbstlimitierend. Schwerwiegende Reaktionen, die als potenziell lebensbedrohlich definiert sind, treten Berichten zufolge bei 0,12 % der TPEs auf. Couriel und Weinstein beobachteten eine höhere Inzidenz schwerer Reaktionen, nämlich 6,15 %, die alle mit Komplikationen beim Legen des zentralen Zugangs zusammenhingen, wobei nur 23 % der Patienten über einen peripheren Zugang behandelt wurden. Im Gegensatz dazu stellten Basic-Jukic et al. in einer Studie, in der 72 % der TPE-Eingriffe über einen peripheren Gefäßzugang durchgeführt wurden, eine geringere Reaktionsrate fest. Bei der TPE ist die Häufigkeit von Reaktionen, die direkt auf das über einen peripheren Zugang durchgeführte Verfahren zurückzuführen sind, also geringer als jene, die auf das Legen eines zentralen Zugangs zurückzuführen sind. Während häufig davon ausgegangen wird, dass alle Patienten, die sich einer TPE für neurologische Erkrankungen unterziehen, einen zentralen Zugang benötigen, zeigen Studien, dass die Mehrheit (72 bis 96 %) der Patienten eine TPE über einen peripheren Gefäßzugang zufriedenstellend durchführen kann.

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen von IVIg wurde bei 11 bis 81 % der Patienten, die Infusionen erhalten, angegeben, wobei neuere Studien Reaktionsraten von 36 % bis 42 % zeigen. Wie bei TPE sind die meisten Nebenwirkungen leicht, einfach zu behandeln und selbstbegrenzend. Die Häufigkeit schwerer, lebensbedrohlicher Reaktionen ist selten.

Die Senkung unnötiger Kosten ist von entscheidender Bedeutung, um der zunehmenden Unerschwinglichkeit des Gesundheitswesens entgegenzuwirken, die sich in der Tatsache widerspiegelt, dass 15 % der Amerikaner nicht krankenversichert sind. Krankenhäuser sind motiviert, Möglichkeiten zur Kostensenkung zu finden, ohne die Patientenergebnisse zu beeinträchtigen, insbesondere im stationären Bereich, wo prospektive Vergütungsvereinbarungen mit öffentlichen und privaten Versicherern Kostendämpfung belohnen. Die Kostenerstattung wird in den meisten Fällen prospektiv festgelegt und bleibt unabhängig von den tatsächlichen Kosten für die Versorgung eines einzelnen Patienten bestehen. Medicare beispielsweise zahlt den meisten Krankenhäusern einen festen Betrag auf der Grundlage der Diagnosis Related Group (DRG), der der Aufenthalt zugeordnet ist. Die meisten privaten Versicherer zahlen einen festen Tagessatz, der in der Regel unabhängig davon ist, wie viel für Verfahren, Medikamente, Versorgungsgüter und andere Ressourcen ausgegeben wird.

Seit der Guillain-Barré-Syndrom-Studie mit Plasmaaustausch/Sandoglobulin hat die Annahme ähnlicher Kosten die Neurologen möglicherweise dazu veranlasst, IVIg als erste Wahl für die Behandlung von GBS anstelle von TPE einzusetzen. Auch die Verwendung von IVIg anstelle von TPE bei der Behandlung anderer neurologischer Erkrankungen (Tabelle (Tabelle5),5), einschließlich der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie und der Myasthenia gravis, könnte von dieser Sichtweise beeinflusst sein.

Tabelle 5

Neurologische Erkrankungen, die sowohl mit intravenöser Immunglobulininfusion als auch mit therapeutischem Plasmaaustausch behandelt werden

Neurologische Erkrankungen Rolle der intravenösen Immunglobulininfusion bei der Behandlung Rolle des therapeutischen Plasmaaustauschs bei der Behandlung
Akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP, Guillain-Barré-Syndrom) Endgültig Erstlinientherapie mit einer starken Empfehlung und hochwertiger Evidenz. (Kategorie I, Empfehlungsgrad 1A)
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) Definitiv Erstlinientherapie mit starker Empfehlung und mäßig guter Evidenz. (Kategorie I, Empfehlungsgrad 1B)
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) Wahrscheinlich Zweitlinientherapie mit schwacher Empfehlung und geringer oder sehr geringer Qualität der Nachweise. (Kategorie II, Empfehlungsgrad 2C)
IgM Anti-Myelin-assoziiertes Glykoprotein-Paraprotein-assoziierte periphere Neuropathie Wahrscheinlich Erstlinientherapie mit einer starken Empfehlung und Belegen von geringer Qualität oder sehr geringer Qualität. (Kategorie I, Empfehlungsgrad 1C)
Myasthenia gravis (MG) Wahrscheinlich Erstlinientherapie mit einer starken Empfehlung und qualitativ hochwertigen Nachweisen. (Kategorie I, Empfehlungsgrad 1A)
Multiple Sklerose (MS) Möglich Zweitlinientherapie mit einer starken Empfehlung und mäßiger Qualität der Nachweise. (Kategorie II, Empfehlungsgrad 1B)
Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) Möglich Zweitlinientherapie mit einer schwachen Empfehlung und mäßiger Qualität der Nachweise. (Kategorie II, Empfehlungsgrad 2C)

Der durchschnittliche Preis für IVIg hat sich seit der Guillain-Barré-Syndrom-Studie mit Plasmaaustausch/Sandoglobulin mehr als verdoppelt, von etwa 30 US-Dollar pro Gramm auf 70,22 US-Dollar (Stand: 6. April 2010). Die Kosten für HSA, die für den Volumenersatz bei TPE verwendet werden, sind zwar nicht unerheblich, werden aber durch den 2,2-mal höheren Durchschnittspreis für IVIg in den Schatten gestellt. Die Verwendung von weniger als durchschnittlich 2,8 Litern HSA pro Verfahren aufgrund kleinerer Plasmavolumina der Patienten vergrößert diese HSA-IVIg-Kostenlücke noch weiter. Andere Ressourcen, die für die Durchführung eines TPE-Verfahrens erforderlich sind (z. B. das Pflegepersonal, Einwegartikel einschließlich des Apherese-Schlauchsatzes und die Amortisation des Blutverarbeitungsgeräts), betragen weniger als 25 % der Kosten einer Serie von fünf IVIg-Infusionen zur Behandlung eines 70 kg schweren erwachsenen Patienten.

Es wurde wenig veröffentlicht, um die Kosten von IVIg und TPE bei GBS zu vergleichen. Frühe Studien ergaben, dass TPE kostensparend ist. Im Jahr 1999 veröffentlichten kanadische Forscher jedoch eine Kostenminimierungsanalyse, in der die Kosten für IVIg und Albumin möglicherweise zu hoch angesetzt wurden. Die kanadische Gruppe kam zwar zu dem Ergebnis, dass TPE kosteneffizienter ist als IVIg (TPE 6.204 $/Patient gegenüber IVIg 10.165 $/Patient), hat aber möglicherweise versehentlich die veröffentlichten Listenpreise für IVIg-Produkte berücksichtigt, so dass die geschätzten Durchschnittskosten etwa doppelt so hoch waren wie der tatsächliche Marktpreis für IVIg in den USA zu diesem Zeitpunkt. Die angenommenen Durchschnittskosten von 90 $ pro 250-ml-Flasche HSA waren ebenfalls dramatisch höher als der US-Krankenhauspreis für HSA zu irgendeinem Zeitpunkt in den letzten zehn Jahren. Diese Gruppe ging auch von Arbeitskosten für Krankenschwestern pro Stunde (15,25 $) aus, die wesentlich niedriger waren als der 1999 in den USA übliche Stundenlohn für Krankenschwestern (21,38 $). Solche Kostenannahmen in Verbindung mit einer Preiseskalation bei IVIg-Produkten in den letzten Jahren sprechen für eine erneute Prüfung und Kostenanalyse von IVIg und TPE bei GBS. Eine weitere bemerkenswerte Ausnahme vom Mangel an wirtschaftlichen Analysen ist die Arbeit von Tsai, Wang und Liu. Die Autoren untersuchten retrospektiv 24 Patienten mit GBS, die in das Taipei Veterans General Hospital eingeliefert wurden. 10 von ihnen wurden mit TPE behandelt, sieben mit IVIg, und sieben erhielten eine unterstützende Behandlung und wurden in der Studie als Kontrollgruppe behandelt. Sie kamen zu dem Schluss, dass trotz der deutlich niedrigeren Kosten für TPE die Gesamtkosten in der IVIg-Gruppe niedriger waren. In einer Reaktion auf die Studie warf Buenz mehrere kritische Fragen auf. Während der Altersunterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant war, wies Buenz darauf hin, dass der Unterschied zwischen einem 83-jährigen und einem 45-jährigen Patienten (der nach den vorgelegten Daten statistisch ebenso wahrscheinlich ist, wobei das 95 %-Konfidenzintervall für den Altersunterschied -5,12 bis 38,5 Jahre beträgt) im Hinblick auf die GBS-Prognose unabhängig von der therapeutischen Maßnahme klinisch signifikant ist. Zweitens sind der Schweregrad der Erkrankung und die Begleiterkrankungen nicht ausreichend beschrieben. Da Patienten, die in Taipeh IVIg erhalten, die Kosten für ihre Therapie selbst tragen müssen, stellt sich die Frage, ob die untersuchte Kohorte möglicherweise aus wohlhabenderen und möglicherweise jüngeren Patienten mit weniger Begleiterkrankungen besteht, die zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf auftreten. Schließlich stellen die Autoren fest, dass die Inzidenz von Komplikationen gleich ist, während die Behandlungskosten in der TPE-Gruppe höher sind. Ein Patient in jeder Gruppe hatte eine Lungenentzündung. Da es keinen Grund für die Annahme gibt, dass die Kosten für die Behandlung einer Lungenentzündung in der einen oder anderen Gruppe höher wären, wird angenommen, dass der einzige Unterschied bei den Kosten für Komplikationen auf einen septischen Patienten zurückzuführen ist. Die Behauptung, dass TPE teurer ist als IVIg, basiert auf diesem einen Patienten mit Sepsis, bei dem die Art und Quelle der Infektion nicht angegeben wurde. Die Studie liefert zwar einen wichtigen Beitrag zur Literatur über TPE und IVIg, gibt aber Anlass zu Bedenken, die weitere Untersuchungen erforderlich machen.

In einer neueren detaillierten Studie über die wirtschaftlichen Kosten von GBS in den USA wurde die lebenslange Gesundheitsbelastung von 5 500 GBS-Patienten in Geldwerten untersucht. Eine solche Studie liefert Informationen zur Bewertung der Kostenwirksamkeit von Gesundheitsmaßnahmen, die das GBS betreffen. Die jährlichen Kosten des GBS wurden auf 1,7 Milliarden Dollar (95 % CI, 1,6 bis 1,9 Milliarden Dollar) geschätzt, davon 200 Millionen Dollar (14 %) an direkten medizinischen Kosten und 1,5 Milliarden Dollar (86 %) an indirekten Kosten. In unserer Arbeit haben wir uns ausschließlich auf die Bewertung der Einsparungen bei den Arzneimittelkosten konzentriert. Bei $5.350,00 pro Kurs von fünf Behandlungen, multipliziert mit der Anzahl der Behandlungen pro Jahr mal der Anzahl der in einem bestimmten Krankenhaus behandelten GBS-Patienten, könnte sich schnell eine beträchtliche Auswirkung auf das Budget bei den Arzneimittelkosten ergeben.

Wir haben in unserer Analyse absichtlich keine „indirekten Kosten“ berücksichtigt, die Krankenhäuser der für die Durchführung eines TPE-Verfahrens erforderlichen Fläche zuordnen können. Die Bewertung des Raums ist von Einrichtung zu Einrichtung unterschiedlich und spiegelt die Unterschiede in den Einnahmen und Abrechnungspraktiken wider. Diese Bewertung wäre auf einer prozeduralen Basis gering und würde daher diese Analyse nicht wesentlich beeinflussen. Darüber hinaus ist die Zuweisung indirekter Kosten für physischen Raum nur dann finanziell relevant, wenn die Behandlung dieser Patientenpopulation eine zusätzliche Behandlungseinheit für Apherese-Medizin erfordert. Wenn die vorhandenen Kapazitäten für Apherese-Medizin diese Verfahren aufnehmen können, ist es schwierig zu argumentieren, dass dem Krankenhaus neue „Kosten“ entstanden sind.

Unsere Studie ist in dreierlei Hinsicht eingeschränkt. Erstens traten in der 1997 durchgeführten Guillain-Barré-Syndrom-Studie mit Plasmaaustausch und Sandoglobulin die auf TPE und IVIg zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen zwar mit ähnlicher Häufigkeit auf, aber die Art dieser Ereignisse war in den beiden Gruppen unterschiedlich. Es ist daher möglich, dass die Gesamtkosten für die Behandlung dieser Nebenwirkungen ebenfalls unterschiedlich ausfallen werden. Dies ist jedoch möglicherweise nicht von Bedeutung, da die Komplikationen bei beiden Behandlungen in der Regel leicht und selbstbegrenzend sind und nur minimale Eingriffe erfordern. Zweitens haben wir den Einfluss einer verkürzten TPE- oder IVIg-Behandlung auf die Gesamtkosten nicht berücksichtigt. In der Guillain-Barré-Syndrom-Studie mit Plasmaaustausch und Sandoglobulin wurden bei 13,8 % der Patienten in der TPE-Gruppe weniger als 75 % der geplanten Behandlung durchgeführt, während es in der IVIg-Gruppe nur 2,3 % waren. Alle Probanden wurden in die Ergebnisanalyse einbezogen. Darüber hinaus könnten andere Ersatzflüssigkeiten und/oder ein geringerer HSA-Anteil in der Ersatzflüssigkeit verwendet werden, obwohl dies nicht mit den veröffentlichten Leitlinien übereinstimmt. Wenn in der derzeitigen Praxis ähnliche Unterdosierungen oder die Verwendung alternativer Ersatzflüssigkeiten vorkommen, würde dies zu einer weiteren Senkung der durchschnittlichen Kosten der TPE führen. Schließlich untersucht unsere Studie nur die direkten Kosten von TPE und IVIg, nicht die Gesamtkosten. Um die Gesamtkosten zu ermitteln, wären Daten über die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen der beiden Behandlungen sowie über die mit der Behandlung dieser Komplikationen verbundenen Kosten erforderlich. Aktuelle Daten sind nicht verfügbar.

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