PMC

Diskussion

Givet de højere omkostninger ved IVIg i forhold til TPE er en revurdering af deres kliniske fordele og associerede AEs relevant. Guillain-Barré Syndrome Study Group fastslog først effektiviteten af TPE, da 245 patienter blev randomiseret til at modtage fem til seks en plasmavolumenudvekslinger over 14 dage eller “bedste understøttende behandling” på 21 nordamerikanske behandlingssteder . I denne undersøgelse oplevede TPE-gruppen en kortere mediantid til forbedring af en grad (19 vs. 40 dage; p < 0,001), en bedre procentdel af forsøgspersoner, der havde forbedret en grad efter 4 uger (59 % vs. 39 %, p < 0,01), kortere tid til at gå uden hjælp (53 vs. 85 dage; p < 0,001) og kortere gennemsnitlig tid på respiratorstøtte (24 vs. 48 dage, p < 0,01). TPE og understøttende pleje viste ingen forskel i komplikationsfrekvens . En gennemgang af seks kliniske forsøg (649 patienter) i en Cochrane-database bekræftede, at TPE er bedre end understøttende behandling på tværs af flere funktionelle resultatmål . TPE var forbundet med færre alvorlige følgevirkninger efter et år, færre infektiøse hændelser og færre hjertearytmier end støttebehandling. Reviewerne konkluderede, at TPE er “den første og eneste behandling, der har vist sig at være overlegen i forhold til understøttende behandling alene” og bør betragtes som den standard, som nye behandlinger bør vurderes i forhold til .

Følgelig har TPE fungeret som standardbehandlingsarm i to store randomiserede forsøg, der undersøger IVIg-anvendelse hos patienter med svær GBS. I 1992 randomiserede den hollandske Guillain-Barré Study Group 147 patienter til fem til seks TPE’er eller fem daglige IVIg-infusioner på 0,4 gram/kg . Brugen af IVIg var forbundet med en kortere mediantid til forbedring af en grad og en signifikant højere procentdel af forsøgspersoner, der forbedrede en eller flere grader efter fire uger. Ved tre måneders undersøgelse blev der imidlertid ikke set nogen signifikant forskel i dette primære resultat . Det skal bemærkes, at i denne undersøgelse klarede de personer, der blev behandlet med TPE, sig ikke bedre end patienterne i Guillain-Barré Syndrome Study Group-forsøget, der modtog understøttende behandling. Det blev efterfølgende konstateret, at den hollandske Guillain-Barré Study Group-undersøgelse ikke på passende vis sammenlignede de to behandlingsformer . Definitionen af funktionel grad 3 som “i stand til at gå ≥10 m med en rollator eller støtte” resulterede i, at der blev inkluderet patienter i undersøgelsen, som ville være blevet klassificeret som funktionel grad 2, der blev udelukket af Guillain-Barré Syndrome Study Group. Inddragelsen af mindre alvorligt ramte GBS-patienter kan have maskeret effektiviteten af TPE. Mere bekymrende var den utilstrækkelige matchning i undersøgelsens behandlingsarme. TPE-gruppen var ældre, og 41 % af forsøgspersonerne havde nedsatte sammensatte muskelpotentialer ved baseline. Til sammenligning var IVIg-gruppen yngre med nedsatte sammensatte muskelpotentialer hos kun 27 % af patienterne. Alder og nedsatte sammensatte muskelpotentialer er de to mest pålidelige negative prognostiske faktorer for respons på TPE i GBS. Lignende problemer med ækvivalens mellem TPE- og IVIg-grupperne blev også set i en nyere undersøgelse af Alshekhlee et al, hvor patienter, der modtog TPE, var ældre med højere komplikationsrater og, ikke overraskende, højere dødelighed .

Den anden større undersøgelse af Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group fandt ækvivalens mellem IVIg og TPE hos patienter på tværs af flere handicapparametre, med tilsvarende lave satser for behandlingskomplikationer og antal dødsfald . Mens TPE i teorien kunne øge risikoen for infektion og blødning gennem fjernelse af immunoglobuliner og koagulationsfaktorer, forekom ingen af disse AE’er hyppigere i TPE-gruppen sammenlignet med IVIg-gruppen i dette forsøg eller i forsøg med TPE testet i forhold til understøttende behandling.

Tabel Tabel44 viser AE’er i forbindelse med TPE- og IVIg-behandling. Bivirkningsprofilerne er ens med hensyn til sværhedsgrad og hyppighed af milde og alvorlige reaktioner. Profilerne er forskellige med hensyn til typer af reaktioner og deres underliggende patofysiologi.

Tabel 4

Side-virkningsprofiler af intravenøs immunoglobulininfusion og terapeutisk plasmaudveksling

Intravenøs immunoglobulin Infusion Terapeutisk plasmaudveksling
Mild (almindelig) Mild (almindelig)
Feber Fever
Facial rødme i ansigtet Paræstesier som følge af hypokalcæmi
Malaise Hæmatom på stedet for
Hovedpine Blødning på stedet for vaskulær adgang
Frysninger Muskelsammentrækninger som følge af hypokalcæmi
Myalgi Nausea
Fatgue Kaster op
Dyspnø Pallor
Rygsmerter Diaphorese
Abdominal smerte Hypotension
Nausea Takykardi
Væmmelse Urticaria
Diarré Pruritis
Hypotension Hypofibrinogenæmi
Takykardi
Urticaria
Pruritis
Pseudohyponatremia
Svær (ualmindelig) Svær (ualmindelig)
Anafylaksi Anafylaksi
Akut nyresvigt Luftemboli
Tromboembolisk hændelser Arrytmi
Slagtilfælde Hæmolyse
Myokardieinfarkt Thrombocytopeni
Dyb venetrombose Transfusionsrelateret akut lungeskade
Aseptisk meningitis Pneumothorax som følge af central linje
Progressiv neurodegeneration Hemothorax som følge af central linje
Serumsyge Tetani
Hæmolyse
Neutropeni
Transfusionsrelateret akut Lungeskade
Uveitis
Leukocytoklastisk vaskulitis
Erythema multiforme

Hyppigheden af uønskede komplikationer i forbindelse med TPE er blevet rapporteret til 4.75% til 36% af procedurerne . Langt de fleste reaktioner er milde, let behandlelige og selvbegrænsede . Alvorlige reaktioner, defineret som reaktioner med potentiale til at være livstruende, er blevet rapporteret at forekomme i 0,12 % af TPE’erne . Couriel og Weinstein observerede en højere forekomst af alvorlige reaktioner, nemlig 6,15 %, hvor alle var relateret til komplikationer i forbindelse med anlæggelse af central linje, hvor kun 23 % af patienterne blev behandlet via perifer adgang . I modsætning hertil bemærkede Basic-Jukic et al. en lavere reaktionsfrekvens i en undersøgelse, hvor 72 % af TPE-procedurerne blev udført med perifer vaskulær adgang . Ved TPE er hyppigheden af reaktioner, der direkte kan tilskrives proceduren, som udføres via perifer adgang, således mindre end reaktioner, der skyldes anlæggelse af en central linje . Mens det ofte antages, at alle patienter, der gennemgår TPE for neurologiske sygdomme, kræver anlæggelse af central linje, tyder undersøgelser, der viser, at et flertal (72 til 96 %) af patienterne kan gennemgå TPE tilfredsstillende ved hjælp af perifer vaskulær adgang, på noget andet .

Frekvensen af bivirkninger af IVIg er blevet rapporteret til at forekomme hos 11 til 81 % af de patienter, der modtager infusioner, med nyere undersøgelser, der viser reaktionsrater på 36 % til 42 % . Som med TPE er de fleste af dem milde, lette at behandle og selvbegrænsede. Hyppigheden af alvorlige, livstruende reaktioner er sjældne .

Reduktion af unødvendige omkostninger er afgørende for at imødegå den voksende mangel på overkommelige sundhedsydelser, som nu afspejles i det faktum, at 15 % af amerikanerne ikke har nogen sygeforsikring . Hospitaler er motiveret til at finde muligheder for at reducere omkostningerne uden at gå på kompromis med patienternes resultater, især i forbindelse med indlæggelser, hvor prospektive betalingsordninger med offentlige og private forsikringsselskaber belønner omkostningsbegrænsning. Godtgørelsen er i de fleste tilfælde defineret prospektivt og forbliver fast uanset de faktiske omkostninger ved behandlingen af den enkelte patient. Medicare betaler f.eks. de fleste hospitaler et fast betalingsbeløb baseret på den diagnoserelaterede gruppe (DRG), som opholdet er tildelt. De fleste private forsikringsselskaber betaler en fast dagpengesats, som typisk er uafhængig af, hvor meget der bruges på procedurer, medicin, forsyningsartikler og andre ressourcer.

Siden forsøget med Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrom kan formodningen om lignende omkostninger have påvirket neurologer til at bruge IVIg som førstevalg til behandling af GBS i stedet for TPE. På samme måde kan brugen af IVIg frem for TPE ved behandling af andre neurologiske tilstande (tabel (tabel5),5), herunder kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati og myasthenia gravis, også være påvirket af dette perspektiv .

Tabel 5

Neurologiske sygdomme behandlet med både intravenøs immunoglobulininfusion og terapeutisk plasmaudveksling

Neurologisk sygdom Rolle af intravenøs immunglobulininfusion ved behandling Rolle af terapeutisk plasmaudveksling ved behandling
Akut inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (AIDP, Guillain-Barré syndrom) Definite First line-behandling med en stærk anbefaling og evidens af høj kvalitet. (Kategori I, anbefalingsgrad 1A)
Chronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP) Definite First line-behandling med en stærk anbefaling og evidens af moderat kvalitet. (Kategori I, anbefalingsgrad 1B)
Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) Sandsynligt Second line-behandling med en svag anbefaling og evidens af lav eller meget lav kvalitet. (Kategori II, anbefalingsgrad 2C)
IgM anti-myelin-associeret glycoprotein-paraprotein-associeret perifer neuropati Sandsynligt Førstelinjebehandling med en stærk anbefaling og evidens af lav kvalitet eller meget lav kvalitet. (Kategori I, anbefalingsgrad 1C)
Myasthenia gravis (MG) Sandsynligt Førstelinjebehandling med en stærk anbefaling og evidens af høj kvalitet. (Kategori I, anbefalingsgrad 1A)
Multipel sklerose (MS) Muligt Muligt Decond line-behandling med en stærk anbefaling og evidens af moderat kvalitet. (Kategori II, anbefalingsgrad 1B)
Akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM) Muligt Second line-behandling med en svag anbefaling og evidens af moderat kvalitet. (Kategori II, anbefalingsgrad 2C)

Den gennemsnitlige pris for IVIg siden forsøget med plasmaudveksling/sandoglobulin Guillain-Barré syndrom er mere end fordoblet fra ca. 30 dollars pr. gram til 70,22 dollars pr. 6. april 2010 . Selv om omkostningerne ved HSA, der anvendes til volumenudskiftning i TPE, ikke er ubetydelige, er de overgået af en 2,2 gange højere gennemsnitlig IVIg-pris. Anvendelse af mindre end gennemsnitligt 2,8 liter HSA pr. procedure på grund af mindre patientplasmavolumener gør denne omkostningsforskel mellem HSA og IVIg endnu større. Andre ressourcer, der er nødvendige for at udføre en TPE-procedure (f.eks. sygeplejerskeoperatøren, engangsartikler, herunder sættet med aferesslanger, og afskrivning af blodbehandlingsanordningen) udgør mindre end 25 % af omkostningerne ved en serie på fem IVIg-infusioner, der anvendes til behandling af en voksen patient på 70 kg.

Der er kun offentliggjort lidt om sammenligning af omkostningerne ved IVIg og TPE til GBS. Tidlige undersøgelser fandt, at TPE var omkostningsbesparende . I 1999 offentliggjorde canadiske forskere imidlertid en analyse af omkostningsminimering, som muligvis har overvurderet omkostningerne til IVIg og albumin. Selv om den canadiske gruppe fandt, at TPE var mere omkostningseffektivt end IVIg (TPE 6 204 USD/patient mod IVIg 10 165 USD/patient), kan de utilsigtet have inddraget offentliggjorte “listepriser” for IVIg-produkter, hvilket gav et gennemsnitligt omkostningsskøn, der var ca. to gange højere end den faktiske amerikanske markedspris for IVIg på det pågældende tidspunkt . En antaget gennemsnitlig omkostning på 90 USD pr. 250 ml flaske HSA var igen dramatisk højere end prisen på HSA på hospitalsniveau i USA på noget tidspunkt i løbet af det sidste årti. Denne gruppe anvendte også en timeløn for sygeplejersker (15,25 USD), som var betydeligt lavere end den gældende amerikanske timeløn i 1999 (21,38 USD) for registrerede sygeplejersker . Sådanne omkostningsforudsætninger kombineret med en eskalering af priserne på IVIg-produkter i de sidste mange år taler for en fornyet undersøgelse og omkostningsanalyse af IVIg og TPE i forbindelse med GBS. En anden bemærkelsesværdig undtagelse fra manglen på økonomiske analyser er Tsai, Wang og Lius’ arbejde. Forfatterne undersøgte retrospektivt 24 patienter med GBS, som blev indlagt på Taipei Veterans General Hospital, hvoraf 10 blev behandlet med TPE, syv med IVIg og syv, som modtog understøttende behandling og blev behandlet i undersøgelsen som kontrolgruppe. De konkluderede, at på trods af de betydeligt lavere omkostninger til TPE var de samlede omkostninger lavere i IVIg-gruppen på trods af de betydeligt lavere omkostninger til TPE . I et svar på undersøgelsen rejste Buenz flere kritiske spørgsmål . Selv om aldersforskellen mellem de to grupper ikke var statistisk signifikant, foreslog Buenz, at forskellen mellem en 83-årig og en 45-årig patient (statistisk set lige så sandsynlig ifølge de fremlagte data, hvor 95 % konfidensinterval for aldersforskellen er -5,12 til 38,5 år) er klinisk signifikant med hensyn til GBS-prognosen, uanset den terapeutiske intervention . For det andet er sygdommens sværhedsgrad og co-morbiditeter ikke tilstrækkeligt beskrevet. Da patienter, der modtager IVIg i Taipei, selv skal betale for deres behandling, er det rimeligt at stille spørgsmålstegn ved, om rigere og potentielt yngre patienter med mindre co-morbiditet, der ses tidligere i deres sygdomsforløb, kan udgøre og skævvride den undersøgte kohorte. Endelig anfører forfatterne, at forekomsten af komplikationer er den samme, mens udgifterne til behandling er højere for TPE-gruppen. En patient i hver gruppe havde lungebetændelse. Da der ikke er nogen grund til at antage, at omkostningerne til behandling af lungebetændelse ville være højere i den ene eller den anden gruppe, antages det, at den eneste forskel i omkostningerne til komplikationer stammer fra en septisk patient. Påstanden om, at TPE er dyrere end IVIg, er baseret på denne ene patient med sepsis, hvor arten og kilden til infektionen ikke er oplyst. Selv om undersøgelsen udgør et vigtigt bidrag til litteraturen om TPE og IVIg, giver den anledning til bekymring, som kræver yderligere forskning.

I en nyere detaljeret undersøgelse af de økonomiske omkostninger ved GBS i USA blev den monetære sundhedsbyrde i hele livet for 5.500 GBS-patienter undersøgt. En sådan undersøgelse giver oplysninger til vurdering af omkostningseffektiviteten af sundhedsforanstaltninger, der påvirker GBS. De anslåede årlige omkostninger ved GBS var 1,7 mia. dollars (95 % CI, 1,6-1,9 mia. dollars), herunder 200 mio. dollars (14 %) i direkte medicinske omkostninger og 1,5 mia. dollars (86 %) i indirekte omkostninger. I vores arbejde fokuserede vi udelukkende på at vurdere besparelserne i medicinudgifter. Med 5 350,00 USD pr. kursus med fem behandlinger ganget med antallet af behandlinger pr. år gange antallet af GBS-patienter, der behandles på et givet hospital, kunne der hurtigt opstå en betydelig budgetmæssig indvirkning på apoteksomkostningerne.

Vi har med vilje ikke taget hensyn til “indirekte omkostninger”, som hospitalerne kan tildele det fysiske gulvareal, der er nødvendigt for at udføre en TPE-procedure, i vores analyse. Værdiansættelsen af plads varierer fra institution til institution, hvilket afspejler forskelle i indtægter og regnskabspraksis. Denne værdiansættelse ville være lille for hver procedure og ville derfor ikke påvirke denne analyse væsentligt. Desuden er tildeling af indirekte omkostninger til fysisk plads kun økonomisk relevant, hvis behandlingen af denne patientpopulation kræver tilføjelse af en behandlingsenhed for aferesemedicin. Hvis den eksisterende kapacitet til aferosemedicinering kan absorbere disse procedurer, er det vanskeligt at hævde, at hospitalet har pådraget sig en ny “omkostning”.

Vores undersøgelse er begrænset på tre væsentlige måder. For det første, mens AE’er, der kan tilskrives TPE og IVIg, forekom med samme hyppighed i 1997 Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial, var arten af disse hændelser forskellig mellem de to grupper. Det er derfor muligt, at de samlede omkostninger til behandling af disse bivirkninger også vil være forskellige. Dette kan dog være uden betydning, da komplikationerne for begge behandlinger typisk er milde og selvbegrænsede og kræver minimal indgriben. For det andet har vi ikke overvejet indflydelsen af hverken forkortede TPE- eller IVIg-behandlingsforløb på de samlede omkostninger. I Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial blev der givet mindre end 75 % af den planlagte intervention til 13,8 % af patienterne i TPE-gruppen mod kun 2,3 % i IVIg-gruppen. Alle forsøgspersoner blev inkluderet i analysen af resultaterne. Desuden kunne der anvendes alternative erstatningsvæsker og/eller en lavere procentdel HSA i erstatningsvæsken, selv om dette ikke er i overensstemmelse med offentliggjorte retningslinjer. Hvis lignende underdoseringsrater eller brug af alternative erstatningsvæsker forekommer i den nuværende praksis, vil dette resultere i yderligere reduktioner af de gennemsnitlige omkostninger ved TPE. Endelig undersøger vores undersøgelse kun de direkte omkostninger ved TPE og IVIg og ikke de samlede omkostninger. For at kunne bestemme de samlede omkostninger ville det være nødvendigt at have data om typerne og hyppigheden af bivirkninger ved de to behandlinger samt de omkostninger, der er forbundet med behandling af disse komplikationer. Nutidige data er ikke tilgængelige.

Skriv en kommentar