Forskere er på vej mod helbredelse af blindhed

I de seneste måneder, selv om vores opmærksomhed har været fokuseret på udbruddet af coronavirus, har der været en række videnskabelige gennembrud inden for behandling af sygdomme, der forårsager blindhed.

Forskere fra Editas Medicine i USA og Allergan i Irland har for første gang anvendt CRISPR på en person med en genetisk sygdom. Denne skelsættende behandling anvender CRISPR-metoden til en specifik mutation i et gen, der er forbundet med blindhed hos børn. Mutationen påvirker funktionen af den lysfølsomme del af øjet, kaldet nethinden, og fører til tab af de lysfølsomme celler.

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen har mindst 2,2 milliarder mennesker i verden en eller anden form for synsnedsættelse. I USA lider ca. 200.000 mennesker af arvelige former for nethindesygdomme, som der ikke findes nogen kur for. Men tingene er begyndt at ændre sig for alvor. Vi kan nu se lys for enden af tunnelen.

Jeg er forsker i oftalmologi og synsvidenskab og er særlig interesseret i disse fremskridt, fordi mit laboratorium fokuserer på at udforme nye og forbedrede genterapeutiske metoder til behandling af arvelige former for blindhed.

Øjet som testområde for CRISPR – Genterapi indebærer, at man indsætter den korrekte kopi af et gen i celler, der har en fejl i den genetiske sekvens af det pågældende gen, hvorved den normale funktion af proteinet i cellen genetableres. Øjet er et ideelt organ til at afprøve nye terapeutiske metoder, herunder CRISPR. Det skyldes, at øjet er den mest udsatte del af vores hjerne og derfor er let tilgængeligt.

Den anden grund er, at nethindevævet i øjet er afskærmet fra kroppens forsvarsmekanisme, som ellers ville betragte det indsprøjtede materiale, der anvendes i genterapi, som fremmed og iværksætte et defensivt angrebsrespons. En sådan reaktion ville ødelægge de fordele, der er forbundet med behandlingen.

I de seneste år banede banebrydende genterapistudier vejen for det allerførste genterapimedicin, Luxturna TM, der er godkendt af Food and Drug Administration, til behandling af en ødelæggende blindhedssygdom hos børn, Leber kongenital amaurose type 2.

Denne form for Leber kongenital amaurose skyldes mutationer i et gen, der koder for et protein kaldet RPE65. Proteinet deltager i kemiske reaktioner, der er nødvendige for at detektere lys. Mutationerne mindsker eller eliminerer funktionen af RPE65, hvilket fører til vores manglende evne til at registrere lys – blindhed.

Behandlingsmetoden, der blev udviklet samtidig af grupper på University of Pennsylvania og på University College London og Moorefields Eye Hospital, involverede indsættelse af en sund kopi af det muterede gen direkte i rummet mellem nethinden og det retinale pigmenterede epithel, det væv, der ligger bag nethinden, hvor de kemiske reaktioner finder sted. Dette gen hjalp den retinalpigmenterede epitelcelle med at producere det manglende protein, som er dysfunktionelt hos patienterne.

Og selv om de behandlede øjne viste en forbedring af synet, målt ved patientens evne til at navigere på en forhindringsbane ved forskellige lysniveauer, er det ikke en permanent løsning. Dette skyldes manglen på teknologier, der kan rette den muterede genetiske kode i DNA’et i patientens celler.

En ny teknologi til at slette mutationen – På det seneste har forskere udviklet et kraftfuldt nyt værktøj, der flytter biologien og genteknologien ind i den næste fase. Denne banebrydende genredigeringsteknologi, som kaldes CRISPR, sætter forskerne i stand til direkte at redigere den genetiske kode for celler i øjet og korrigere den mutation, der forårsager sygdommen.

Børn, der lider af sygdommen Leber congenital amaurosis type 10, lider af et progressivt synstab, der begynder så tidligt som et år gamle. Denne specifikke form for Leber congenital amaurosis skyldes en ændring i DNA’et, som påvirker genets evne – kaldet CEP290 – til at fremstille det komplette protein. Tabet af CEP290-proteinet påvirker overlevelsen og funktionen af vores lysfølsomme celler, de såkaldte fotoreceptorer.

En behandlingsstrategi er at levere den fulde form af CEP290-genet ved hjælp af en virus som leveringsmiddel. Men CEP290-genet er for stort til at være last for vira. Så der var behov for en anden fremgangsmåde. En strategi var at rette mutationen ved hjælp af CRISPR.

Forskerne hos Editas Medicine viste først sikkerhed og bevis for konceptet for CRISPR-strategien i celler udvundet fra en patientens hudbiopsi og i ikke-menneskelige primatdyr.

Disse undersøgelser førte til formuleringen af det allerførste kliniske forsøg med CRISPR-genterapi på mennesker. Dette fase 1- og fase 2-forsøg vil i sidste ende vurdere sikkerheden og effektiviteten af CRISPR-behandlingen hos 18 patienter med Leber congenital amaurosis type 10. Patienterne får en dosis af terapien, mens de er under bedøvelse, når nethindekirurgen bruger en kikkert, en nål og en sprøjte til at injicere CRISPR-enzymet og nukleinsyrerne bag i øjet nær fotoreceptorerne.

For at sikre, at forsøget fungerer og er sikkert for patienterne, har man i det kliniske forsøg rekrutteret personer med sygdom i et sent stadie og uden håb om at genvinde synet. Lægerne injicerer også CRISPR-redigeringsværktøjerne i kun ét øje.

En ny CEP290-genterapistrategi – Et igangværende projekt i mit laboratorium fokuserer på at designe en genterapi-tilgang for det samme gen CEP290. I modsætning til CRISPR-tilgangen, som kun kan være rettet mod en specifik mutation ad gangen, er mit team ved at udvikle en tilgang, der vil fungere for alle CEP290-mutationer i Leber congenital amaurosis type 10.

Denne tilgang indebærer anvendelse af kortere, men funktionelle former af CEP290-proteinet, der kan leveres til fotoreceptorerne ved hjælp af de vira, der er godkendt til klinisk brug.

Genterapi, der involverer CRISPR, lover en permanent løsning og en betydeligt reduceret helbredelsesperiode. En ulempe ved CRISPR-tilgangen er muligheden for en off-target-effekt, hvor et andet område af cellens DNA redigeres, hvilket kan medføre uønskede bivirkninger, f.eks. kræft. Nye og forbedrede strategier har dog gjort en sådan sandsynlighed meget lille.

Og selv om CRISPR-undersøgelsen vedrører en specifik mutation i CEP290, mener jeg, at brugen af CRISPR-teknologien i kroppen er spændende og et kæmpe spring fremad. Jeg ved godt, at denne behandling er i en tidlig fase, men den er klart lovende. Efter min mening og efter mange andre forskeres mening er CRISPR-medieret terapeutisk innovation absolut enormt lovende.

Et infrarødt billede af en mand og en hund. Tyske og schweiziske forskere har vist, at de kan udstyre levende mus med denne type syn.Joseph Giacomin/Getty Images

Mere måder at bekæmpe blindhed på – I en anden undersøgelse, der netop er blevet offentliggjort i tidsskriftet Science, har tyske og schweiziske forskere udviklet en revolutionerende teknologi, som gør det muligt for mus og menneskers nethinde at registrere infrarød stråling. Denne evne kan være nyttig for patienter, der lider af tab af fotoreceptorer og synet.

Forskerne demonstrerede denne fremgangsmåde, der er inspireret af slangers og flagermus’ evne til at se varme, ved at give mus og post mortem-nethinder fra mennesker et protein, der bliver aktivt som reaktion på varme. Infrarødt lys er lys, der udsendes af varme genstande, og som ligger uden for det synlige spektrum.

Varmen opvarmer en specielt konstrueret guldpartikel, som forskerne indførte i nethinden. Denne partikel binder sig til proteinet og hjælper det med at omdanne varmesignalet til elektriske signaler, som derefter sendes til hjernen.

I fremtiden er der behov for mere forskning for at justere de infrarødfølsomme proteiners evne til forskellige bølgelængder af lys, som også vil forbedre det resterende syn.

Denne fremgangsmåde afprøves stadig på dyr og i nethindevæv i laboratoriet. Men alle tilgange tyder på, at det kan være muligt enten at genoprette, forbedre eller give patienterne former for syn, der anvendes af andre arter.

Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort på The Conversation af Hemant Khanna fra University of Massachusetts Medical School. Læs den originale artikel her.

Skriv en kommentar