Jak játra ovlivňují inzulín a naopak: 1. část Metabolismus sacharidů

Sdílet

  • Twitter
  • LinkedIn

Lidské tělo dokáže udržet přísnou kontrolu nad hladinou glukózy v krvi i přes různou spotřebu, produkci a využití glukózy. Dva klíčoví hráči podílející se na udržování homeostázy glukózy jsou játra a hormon inzulin, které se navzájem ovlivňují různými přímými i nepřímými mechanismy….

Fyziologie a metabolismus inzulinu játry

Insulin je produkován β-buňkami slinivky břišní v reakci na zvýšenou koncentraci glukózy v krvi. Transportér GLUT2 na plazmatické membráně β-buněk umožňuje volný pohyb glukózy.1 Po vstupu do buňky se glukóza fosforyluje glukokinázou na glukóza-6-fosfát, který účinně zadržuje glukózu uvnitř buňky. Proces glykolýzy pak způsobuje zvýšení adenosintrifosfátu (ATP), který blokuje ATP-dependentní K+ kanály v membráně β-buňky. Výsledná depolarizace buňky umožňuje vstup Ca2+ do buňky, což spustí exocytózu granulí obsahujících inzulín.2 Inzulín se poté dostává do cílových tkání, kde ovlivňuje anabolické a katabolické procesy, než dojde k jeho metabolizaci.

Dva hlavní orgány, které převážně odstraňují inzulín z oběhu, jsou játra a ledviny. U nediabetického pacienta odstraňují játra jaterní portální žilou asi 60 % endogenního inzulinu, zatímco ledviny odstraňují asi 35-40 %. U diabetických pacientů, kteří jsou závislí na podkožních injekcích inzulínu, se tento poměr obrací; ledviny odstraňují až 60 % exogenního inzulínu a játra odstraňují maximálně 30-40 %.3

Insulin stimuluje ukládání glykogenu v játrech

Hlavním transportérem glukózy ve svalech, tukové tkáni a dalších cílových tkáních je transportér GLUT4. Když se inzulin naváže na inzulinové receptory na povrchu cílových buněk, stimuluje translokaci transportéru GLUT4 ze zásobních vezikul do plazmatické membrány. Když se koncentrace glukózy sníží a množství cirkulujícího inzulínu se sníží, přesunou se transportéry GLUT4 z plazmatické membrány zpět do zásobních vezikul a čekají na budoucí inzulínový signál. Na rozdíl od těchto jiných tkání není transport glukózy do jater závislý na transportéru GLUT4.4 Místo toho se játra spoléhají na jiný transportér, který není závislý na inzulinu.
Po transportu glukózy dovnitř hepatocytů stimuluje inzulin syntézu glykogenu následujícím mechanismem:

  • Aktivace enzymu hexokinázy = fosforylace glukózy na glukóza-6-fosfát
  • Aktivace glykogen syntázy = prodloužení glykogenového řetězce5
Insulin inhibuje produkci glukózy játry

Syntéza glukózy z jater je složitá a závisí na dostupnosti glukoneogenních prekurzorů, stavu výživy a hormonálních vlivech. Inzulin působí inhibičně na následující klíčové enzymy:

  • Fosfoenolpyruvátkarboxykináza (PEPCK) = katalyzuje krok omezující rychlost glukoneogeneze
  • Glukóza-6-fosfatáza (G-6-fosfatáza) = závěrečný krok glukoneogeneze (produkce volné glukózy)

Dalším klíčovým prvkem je inhibiční účinek inzulínu na glykogenolýzu.5 Ačkoli přesné mechanismy nebyly zcela objasněny, inzulin přímo inhibuje glykogenolýzu, zejména při nízkých koncentracích. Kromě toho inzulin hluboce snižuje sekreci glukagonu alfa buňkami pankreatu.5 Toto snížení sekrece glukagonu snižuje aktivaci glykogenolýzy (a také glukoneogeneze).

Tyto účinky vedou ke snížené produkci glukózy z jater a zdůrazňují význam regulačních účinků inzulinu na jaterní produkci glukózy. Je snadné pochopit, jak je inzulinová rezistence v játrech hlavní příčinou hyperglykémie nalačno, v jejímž případě játra v podstatě neregulovaně vypouštějí glukózu do krevního oběhu.

Hypoglykémie vyvolaná etanolem u pacientů užívajících inzulín nebo inzulínová sekretagoga

Metabolismus alkoholu probíhá především v játrech a začíná enzymem alkoholdehydrogenázou, který přeměňuje etanol na acetaldehyd, jenž se následně mění na kyselinu octovou6. Tento proces však neprobíhá bez kompromisů. Metabolismus alkoholu potlačuje oxidaci jiných klíčových živin a ovlivňuje metabolismus glukózy následujícím způsobem7:

  • inhibuje glukoneogenezi a glykogenolýzu
  • potlačuje metabolismus inzulínu
  • inhibuje beta-oxidaci mastných kyselin

Většina studií u pacientů s diabetem II. typu, kteří akutně konzumují alkohol ve stavu bez příjmu potravy, neprokazuje zvýšené riziko hypoglykémie. Zdá se však, že u diabetiků II. typu léčených perorálními antidiabetickými léky, které jsou zaměřeny na sekreci inzulinu (např. sulfonylmočovina), je přítomno vyšší riziko hypoglykémie.7 Navíc u diabetiků II. typu, kteří používají inzulinové injekce, jsou pravděpodobné stejné výsledky, ale v současné době není dostatek studií, které by tyto účinky potvrdily. U diabetiků I. typu, kteří konzumují alkohol, většina studií potvrzuje, že známé účinky hypoglykémie jsou způsobeny poruchou kontraregulačních hormonů, které se podílejí na časných reakcích na zjištění hypoglykémie.8

Tyto účinky nemusí být u zdravých jedinců problematické, protože tělo je stále schopno kompenzovat a udržovat stabilní plazmatickou glukózu. U některých pacientů však může být riziko hypoglykémie zvýšeno v důsledku faktorů, jako je množství požitého alkoholu a užívání inzulinu nebo inzulinových sekretagog (např. meglitinidů & sulfonylurey).

Zůstaňte naladěni na článek Jak játra ovlivňují inzulin a naopak – část 2 Obezita a metabolismus lipidů

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: Insulin akutně potlačuje produkci glukózy jak periferními, tak jaterními účinky u normálních psů. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: Glukagon zvyšuje přímý supresivní účinek inzulínu na jaterní produkci glukózy u lidí. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas a Dieter Schmoll. Nové koncepty v inzulínové regulaci jaterní glukoneogeneze. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Vliv konzumace alkoholu na diabetes mellitus: systematický přehled. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcohol and type 2 diabetes. Přehled. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Day after the night before: influence of evening alcohol on risk of hypoglycemia in patients with type1 diabetes. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Na tomto článku se podíleli také Andre McMahon, Ben Mitrano, PharmD Candidates, University of Florida College of Pharmacy

.

Napsat komentář