Come il fegato influenza l’insulina e viceversa: Parte 1 Metabolismo dei carboidrati

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Il corpo umano è in grado di mantenere uno stretto controllo della glicemia nonostante le variazioni nel consumo, produzione e utilizzo del glucosio. Due attori chiave coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi del glucosio sono il fegato e l’ormone insulina che si influenzano a vicenda attraverso vari meccanismi diretti e indiretti….

Fisiologia dell’insulina e metabolismo del fegato

L’insulina è prodotta dalle cellule β del pancreas in risposta a concentrazioni elevate di glucosio nel sangue. Il trasportatore GLUT2 sulla membrana plasmatica delle cellule β permette il libero movimento del glucosio.1 Una volta all’interno della cellula, il glucosio viene fosforilato dalla glucochinasi in glucosio-6-fosfato, che intrappola efficacemente il glucosio all’interno della cellula. Poi il processo di glicolisi produce un aumento di adenosina trifosfato (ATP), che blocca i canali K+ ATP-dipendenti nella membrana delle cellule β. La depolarizzazione cellulare risultante permette al Ca2+ di entrare nella cellula che innesca l’esocitosi dei granuli contenenti insulina.2 L’insulina si fa poi strada verso i tessuti bersaglio per influenzare i processi anabolici e catabolici prima di subire il metabolismo.

I due organi principali che eliminano prevalentemente l’insulina dalla circolazione sono il fegato e il rene. In un paziente non diabetico il fegato elimina circa il 60% dell’insulina endogena attraverso la vena porta epatica, mentre il rene rimuove circa il 35-40%. Nei pazienti diabetici che si affidano alle iniezioni sottocutanee di insulina, questo rapporto si inverte; il rene elimina fino al 60% dell’insulina esogena e il fegato rimuove non più del 30-40%.3

L’insulina stimola lo stoccaggio del glicogeno nel fegato

Il principale trasportatore di glucosio nei muscoli, nell’adipe e in altri tessuti bersaglio è il trasportatore GLUT4. Quando l’insulina si lega ai recettori dell’insulina sulla superficie delle cellule bersaglio, stimola la traslocazione dei trasportatori GLUT4 dalle vescicole di stoccaggio alla membrana plasmatica. Quando le concentrazioni di glucosio diventano più basse e la quantità di insulina circolante diminuisce, i trasportatori GLUT4 si spostano nuovamente nelle vescicole di stoccaggio dalla membrana plasmatica in attesa di future segnalazioni di insulina. A differenza di questi altri tessuti, il trasporto di glucosio nel fegato non dipende dal trasportatore GLUT4.4 Invece, il fegato si basa su un altro trasportatore che non dipende dall’insulina.
Una volta che il glucosio è trasportato all’interno degli epatociti, l’insulina stimola la sintesi del glicogeno attraverso il seguente meccanismo:

  • Attivazione dell’enzima esochinasi = fosforilazione del glucosio a glucosio-6-fosfato
  • Attivazione della glicogeno sintasi = allungamento della catena del glicogeno5
L’insulina inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato

La sintesi di glucosio dal fegato è complessa e dipende dalla disponibilità di precursori gluconeogenici, dallo stato nutrizionale e dall’influenza ormonale. L’insulina esercita azioni inibitorie sui seguenti enzimi chiave:

  • Fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) = catalizza il passo limitante della gluconeogenesi
  • Glucosio-6-fosfatasi (G-6-Pasi) = passo finale della gluconeogenesi (produzione di glucosio libero)

Un altro elemento chiave sono gli effetti inibitori dell’insulina sulla glicogenolisi.5 Anche se i meccanismi esatti non sono stati completamente chiariti, l’insulina inibisce direttamente la glicogenolisi, soprattutto a basse concentrazioni. Inoltre, l’insulina diminuisce profondamente la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa del pancreas.5 Questa diminuzione della secrezione di glucagone diminuisce l’attivazione della glicogenolisi (così come la gluconeogenesi).

Queste azioni si traducono in una minore produzione di glucosio dal fegato ed evidenziano l’importanza degli effetti di regolazione dell’insulina sulla produzione epatica di glucosio. È facile capire come l’insulino-resistenza nel fegato sia una delle cause principali dell’iperglicemia a digiuno, nel qual caso il fegato essenzialmente scarica il glucosio nel flusso sanguigno in modo sregolato.

Ipoglicemia indotta da etanolo in pazienti che assumono insulina o secretagoghi dell’insulina

Il metabolismo dell’alcol avviene principalmente nel fegato e inizia con l’enzima alcol deidrogenasi che converte l’etanolo in acetaldeide, che viene poi convertito in acido acetico.6 Questo processo avviene, tuttavia, non senza compromessi. Il metabolismo dell’alcol sopprime l’ossidazione di altri nutrienti chiave e ha un impatto sul metabolismo del glucosio nei seguenti modi7:

  • inibisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi
  • sopprime il metabolismo dell’insulina
  • inibisce la beta-ossidazione degli acidi grassi

La maggior parte degli studi su pazienti diabetici di tipo II che consumano acutamente alcol in uno stato non digiuno non mostrano un aumento del rischio di ipoglicemia. Tuttavia, nei soggetti diabetici di tipo II trattati con farmaci antidiabetici orali che mirano alla secrezione di insulina (ad esempio, sulfonilurea) sembra essere presente un rischio maggiore di ipoglicemia.7 Inoltre, nei diabetici di tipo II che utilizzano iniezioni di insulina gli stessi risultati sono probabili ma attualmente non ci sono abbastanza studi per confermare questi effetti. Nei pazienti diabetici di tipo I che consumano alcol la maggior parte degli studi conferma che i ben noti effetti dell’ipoglicemia sono dovuti all’alterazione degli ormoni controregolatori coinvolti nelle risposte precoci per rilevare l’ipoglicemia.8

Questi effetti possono non essere problematici in individui sani, poiché il corpo è ancora in grado di compensare e mantenere stabile il glucosio plasmatico. Tuttavia, in alcuni pazienti il rischio di ipoglicemia può essere aumentato a causa di fattori come la quantità di alcol consumato e l’uso di insulina o secretagoghi dell’insulina (ad esempio, meglitinidi & sulfoniluree).

Stai sintonizzato per Come il fegato influenza l’insulina e viceversa – parte 2 Obesità e metabolismo dei lipidi

1. McCall RH, Wiesenthal SR, Shi ZQ, et al: Insulin acutely suppresses glucose production by both peripheral and hepatic effects in normal dogs. Am J Physiol 1998; 274:E346-E356

2. Lewis GF, Vranic M, Giacca A: Il glucagone aumenta l’effetto soppressivo diretto dell’insulina sulla produzione epatica di glucosio nell’uomo. Am J Physiol 1997; 272:E371-E378.

4. Petersen KT, Laurent D, et al: Mechanism by which Glucose and Insulin Inhibit Net Hepatic Glycogenolysis in Humans. J Clin Invest1998;101:1203-1209.

5. Barthel, Andreas e Dieter Schmoll. Nuovi concetti nella regolazione insulinica della gluconeogenesi epatica. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685-E692, 2003; 10.1152/ajpendo.00253.2003

6. Howard AA, Arnsten JH, Goureenvitch MN. Effetto del consumo di alcol sul diabete mellito: una revisione sistematica. Ann Intern Med 2004; 140: 211-219.

7. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K: Alcol e diabete di tipo 2. Una revisione. Nutrizione, metabolismo & malattie cardiovascolari (2010) 20, 366e375

8. Richardson T, Weiss M, Thomas P, Kerr D. Giorno dopo la notte prima: influenza dell’alcol sera sul rischio di ipoglicemia in pazienti con diabete tipo1. DiabetesCare2005Jul;28(7): 1801e2.

Andre McMahon, Ben Mitrano, PharmD candidati, University of Florida College of Pharmacy anche contribuito a questo articolo

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